基本信息
1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯,英文名稱:1-Boc-hexahydro-1,4-diazepine,CAS號:112275-50-0,分子式:C10H20N2O2,分子量:200.278,密度:1.016g/mL at 20°C(lit.) ,沸點:95-110°C 0.5 mmHg(lit.),為白色或類白色粉末。
背景技術(shù)
單Boc(叔丁氧羰基)保護的乙二胺、丙二胺、丁二胺以及哌嗪、高哌嗪等化合物是一類重要的有機中間體,廣泛用于藥物分子以及材料領(lǐng)域的樹狀大分子合成。這類單Boc保護的化合物一般使用Boc酸酐與相應(yīng)的二胺進行反應(yīng)制備,該方法主要存在以下缺點:(1)生產(chǎn)過程中由于副產(chǎn)物異丁烯的聚合,異致反應(yīng)體系極其粘稠,需要加入大量的溶劑以改善攪拌效果,溶劑使用量大、生產(chǎn)效率低下。同時異丁烯聚合物非常粘稠,對產(chǎn)品吸附嚴重,無法高效過濾,導致產(chǎn)品損失嚴重,實際收率普遍較低。(2)Boc酸酐活性較高,對二胺類化合物的保護缺乏選擇性,導致有大量的雙保護雜質(zhì)生成,需要加大二胺的投料量才能提高單保護的選擇性。因此作為單保護的1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯的制備,需要一種更佳的保護試劑。
合成方法
向5L反應(yīng)瓶中加入肼基甲酸叔丁酯:300g(2.27mol,1eq)和醋酸900mL,然后加入1.8L水稀釋,冰鹽浴冷卻至0℃,再向其中滴加900mL亞硝酸鈉(172.3g,2.53mol,1.12eq)的水溶液,將溫度控制在-5℃,滴加時間約1小時。滴完后繼續(xù)保溫反應(yīng)1.5小時。將反應(yīng)液用600mL異丙醚萃取兩遍,將有機相依次用200mL水洗兩遍,并用300mL飽和碳酸氫鈉洗滌水相至呈堿性,再用200ml飽和食鹽水洗一次,無水硫酸鈉干燥、過濾,收集濾液,得到疊氮甲酸叔丁酯的異丙醚溶液,將其直接用于下一步反應(yīng)。
將高哌嗪340.0g(3.4mol,1.5eq),200mL乙醇和50mL水混合后,冰水冷卻至15℃,然后向其中滴加疊氮甲酸叔丁酯的異丙醚溶液,滴完后保溫反應(yīng)4h, TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液濃縮后加入200mL水攪拌打漿,過濾,取濾液用200mL二氯甲烷萃取三遍,合并有機相后依次用200mL水和100mL飽和食鹽水洗滌一次,并干燥有機相,濃縮后得到單Boc保護的1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 粗品。向粗品中加入250mL石油醚并進行攪拌,再用冰鹽水冷卻洗出固體,抽濾烘干后得到1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 ,其產(chǎn)量為313.2g,GC純度97.2%,兩步反應(yīng)總收率68.9%。
參考文獻
[1]蘇州昊帆生物股份有限公司. 二胺類化合物單Boc保護方法:CN201710001543.9[P]. 2017-06-09.