背景及概述
噻唑類化合物是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，噻唑類化合物具有低毒、優(yōu)良的生物活性(如殺螨活性、殺菌活性、抑制昆蟲信息素合成的作用等)和機構(gòu)變化多樣的特點。而噻唑2-溴-4-噻唑羧酸是合成噻苯咪唑的關(guān)鍵中間體，噻苯咪唑是最早研制的苯并咪唑類藥物之一，1968年由美國默沙東公司開發(fā)成功，噻苯瞇唑應(yīng)用很廣，主要作為抗寄生蟲藥物、殺菌劑[們和保鮮劑被廣泛使用。醫(yī)藥中間體 2- 溴噻唑 -4- 甲酸具有廣泛的生物活性。其合成方法為：以硫脲為原料、溴代丙酮酸乙酯為試劑，直接閉環(huán)形成 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，隨后經(jīng)重氮化法得到2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯，最后經(jīng)堿性溶液皂化得到目標(biāo)。
制備
本文以硫脲為原料、溴代丙酮酸乙酯為試劑，無溶劑合成出 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，隨后經(jīng) DM SO、亞硝酸鈉高溫重氮化法得到 2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯，最后經(jīng)碳酸鉀 - 甲醇溶液皂化得到目標(biāo) 2- 溴噻唑 -4- 甲酸。通常 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯的合成是在有溶劑的條件下進(jìn)行，該方法存在后處理復(fù)雜、環(huán)境污染大等缺點，重氮化法合成 2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯過程中存在溫度控制困難、易爆炸的危險，酯轉(zhuǎn)變?yōu)轸然窃趬A性水溶液中進(jìn)行，該類反應(yīng)存在原料和目標(biāo)需對強堿性體系穩(wěn)定的缺陷。有鑒于此，我們對上述方法均進(jìn)行了全新的改進(jìn)，即：2-氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯通過無溶劑方法合成，2- 溴噻唑 -4-甲酸乙酯的重氮化過程通過 DM SO、亞硝酸鈉高溫實現(xiàn) [1] ，2-溴噻唑 -4- 甲酸則通過碳酸鉀 - 甲醇多相催化溫和皂化，最后調(diào) pH 得到了令人滿意的結(jié)果，總收率達(dá) 70 % 。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 2-溴-4-噻唑羧酸的合成反應(yīng)式
實驗操作：
2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯合成
在 500 m L 干燥的三口瓶中，加入 50 g(210 m m ol)溴代丙酮酸乙酯，磁力攪拌下油浴預(yù)熱到 120 ℃，連續(xù)加入 15.9 g(210 m m ol)硫脲，反應(yīng)過程出現(xiàn)固化現(xiàn)象，TLC 點板跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。隨后以冰水洗滌得粗品，甲醇結(jié)晶得 31.4 g(183 m m ol)2-氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，收率 87 % 。
2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸乙酯的合成
在 1L 干燥的帶機械攪拌的三口燒瓶中將 300 m LDM SO加熱到 60 ℃，隨后加入 19 g（277 m m ol ）亞硝酸鈉至完全溶解，再加入 12 g （69 m m ol ）2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯溶解后，緩慢滴加含 56 g(277 m m ol)40 % H Br的 350 m LDM SO，TLC 點板跟蹤實驗至反應(yīng)結(jié)束。隨后加入大量冰水，產(chǎn)生固體，抽濾分出粗品，乙酸乙酯結(jié)晶得 13.8 g(59 m m ol)2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸乙酯（收率 85%）。
2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸的合成
在 250 m L 干燥好的單口燒瓶中，加入 10 g(42 m m ol)2-溴噻唑-4- 甲酸乙酯，加入 150 m L 甲醇和 5.85 g(42 m m ol)無水碳酸鉀，室溫下攪拌過夜，TLC 點板至反應(yīng)結(jié)束。隨后抽濾出固體，甲醇溶液旋干后，加 2 N 鹽酸調(diào) pH 至6，乙醚結(jié)晶得 8.3 g(40 m m ol)2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸（收率 95%）。
結(jié)論
各步化合物經(jīng)熔點、高效液相、質(zhì)譜、紅外、氫核磁譜等分析手段，驗證結(jié)構(gòu)符合。
（1） 無溶劑法合成 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，操作簡單、后處理方便、收率高、環(huán)境污染小，是替代有溶劑反應(yīng)的較好選擇。目前醫(yī)藥中間體約 70 % 為雜環(huán)，研究室已做無溶劑法合成系列雜環(huán)的研究工作，均顯示該方法可行，正申請中國發(fā)明專利。
（2）DM SO 高溫溶解亞硝酸鈉替代傳統(tǒng)的低溫反應(yīng)合成2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯，操作安全、后處理簡單、收率高，可替代傳統(tǒng)的重氮鹽 - 鹵代方法。研究室擴展到系列含氟化合物的合成方向上，顯示該方法可行，正申請中國發(fā)明專利。
（3）碳酸鉀 - 甲醇皂化形成 2- 溴噻唑 -4- 甲酸，操作簡單、后處理方便、收率高，可替代傳統(tǒng)氫氧化鈉水溶液斷酯鍵方法。
參考文獻(xiàn)
Smithkline Beecham Corporation Patent: US2011/124559 A1, 2011 ;