介紹
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的分子式為C9H3ClF6O,含苯環(huán)結(jié)構(gòu),苯環(huán)上連有3-氯、5-三氟甲基(均為強(qiáng)吸電子基團(tuán)),以及2,2,2-三氟乙?;M庥^為白色至淡黃色固體或液體,因含多個(gè)氟原子,極性較低,易溶于二氯甲烷、乙醚等有機(jī)溶劑,難溶于水。易發(fā)生親核加成反應(yīng);苯環(huán)受強(qiáng)吸電子取代基影響,親電取代反應(yīng)活性較低,但可參與偶聯(lián)等反應(yīng)。它主要作為有機(jī)合成中間體,用于制備含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥及功能材料。
圖一 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮
合成
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮合成第一步:
氮?dú)獗Wo(hù)下,36%鹽酸(1500mL)和氯化亞銅(18g,0.1eq)加入到反應(yīng)瓶中,控制內(nèi)溫30~35℃下攪拌30min,緩慢滴加2?(三氟甲基)苯胺(300g,1.0eq),控制內(nèi)溫30~40℃, 加畢,反應(yīng)液有少量固體不溶解,繼續(xù)滴加68%叔丁基過(guò)氧化氫(490.07g,2.0eq),控制內(nèi)溫30~40℃,加畢,30~40℃下保溫?cái)嚢?6h,用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng),16h后顯示反應(yīng)結(jié)束,靜置分液保留下層有機(jī)相,上層水相加入二氯甲烷(600mL)萃取,合并有機(jī)相,以此加入10%wt碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相,減壓濃縮得到棕色油狀液體406.86g,收率95%,HPLC純度99.54%
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮合成第二步:
將化合物2(230g,1.0eq)加入到乙腈(460mL),攪拌溶清,繼續(xù)加入對(duì)甲苯磺酸 (192 .46g,1.1eq),隨后將亞硝酸鈉(82 .8g,1.2eq)溶于水(170mL)中控制體系內(nèi)溫?5~0℃ 下滴加,加畢,繼續(xù)在?5~0℃下攪拌1h,保存?zhèn)溆?;取另一反?yīng)瓶,加入50%次磷酸(384g,3.0eq),控制內(nèi)溫20~30℃滴加預(yù)先配制的重氮鹽溶液,加畢,25~30℃保溫?cái)嚢?h,用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng),3h后顯示反應(yīng)結(jié)束,加入二氯甲烷(920mL)攪拌30min,靜置分液,保留下層有機(jī)相,依次加入飽和碳酸氫鈉(920mL)和飽和食鹽水(230mL)洗滌有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相,減壓濃縮得到淡黃色油狀液體,減壓蒸餾得到無(wú)色透明液體化合物3 203.6g,收率94.7%,HPLC純度99 .38%。
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮合成第三步:
氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物3(400g,1.0eq)加入到THF(200000mL),控制內(nèi)溫?35~?25 ℃下,滴加2 ,2 ,6 ,6?四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰復(fù)合物(于THF中1mol/L,1952mL,1.05eq), 加畢,繼續(xù)在?35~?25 ℃下攪1h,隨后在該溫度下繼續(xù)滴加三氟乙酰二甲胺(248 .23g, 1 .05eq),加畢繼續(xù)攪拌30min后,升溫至10~20℃攪拌2h,用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng),2h后顯示反應(yīng)結(jié)束,控制內(nèi)溫?15~?10℃滴加36%鹽酸(600mL),加畢,0℃攪拌1h,靜置分液,有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得到淡黃色油狀液體,減壓蒸餾得到無(wú)色油狀液體1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮468.22g,收率91%[1]。
圖二 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成
下游產(chǎn)品
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮是合成阿福拉納的重要中間體,阿福拉納(Afoxolaner),商品名尼可信(NexGard),由勃林格殷格翰公司研制生產(chǎn),屬于異噁唑啉類藥物。其作用原理為,通過(guò)抑制節(jié)肢動(dòng)物GABA氯離子通道,從而阻斷氯離子從突觸前膜到突觸后膜的傳遞,導(dǎo)致昆蟲(chóng)神經(jīng)元活性增加,興奮過(guò)度死亡,是革命性強(qiáng)效殺蟲(chóng)劑。具有起效快速、安全性高、口服方便且美味適口等特點(diǎn)。尼可信能快速殺滅跳蚤, 效果更持久。該藥于2017年8月在中國(guó)獲批上市,為國(guó)內(nèi)首款兼殺蜱蟲(chóng)和跳蚤兩種寄生蟲(chóng)的犬用口服驅(qū)蟲(chóng)藥,能夠滿足寵物主人“內(nèi)外兼顧”的需求,犬類動(dòng)物每月僅需服用一次,就可以驅(qū)除和預(yù)防心絲蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、跳蚤、蜱蟲(chóng)等6大類體內(nèi)外常見(jiàn)寄生蟲(chóng)。中國(guó)于2018 年批準(zhǔn)進(jìn)口藥物阿福拉納米爾貝肟咀嚼片作為用于治療犬跳蚤、蜱感染,同時(shí)用于預(yù)防犬心絲蟲(chóng)感染和治療胃腸道線蟲(chóng)感染。目前,該藥物在寵物驅(qū)蟲(chóng)藥領(lǐng)域中市場(chǎng)發(fā)展良好。
參考文獻(xiàn)
[1]上海皓元醫(yī)藥股份有限公司.一種1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制備方法:202411531089.4[P].2025-02-07.