介紹

羥基苯達(dá)莫司汀雜質(zhì)中文全稱(chēng)為4-[5-[（2-氯乙基）-（2-羥基乙基）氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-丁酸，化學(xué)式為C16H22ClN3O3。結(jié)構(gòu)核心部分是一個(gè)苯并咪唑環(huán)，是一個(gè)剛性骨架。苯并咪唑環(huán)上連接有一個(gè)N-甲基，在苯并咪唑環(huán)的一側(cè)，通過(guò)氮原子連接了一個(gè)含有氯原子的乙氨基鏈段。

圖一 羥基苯達(dá)莫司汀雜質(zhì)

合成

以鹽酸苯達(dá)莫司汀為起始原料，將其轉(zhuǎn)化為游離堿形式?？蓪Ⅺ}酸苯達(dá)莫司汀溶于適量二氯甲烷，加入有機(jī)堿N,N-二異丙基乙胺調(diào)節(jié) pH至堿性，攪拌反應(yīng)30分鐘后，分液、干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑得到N,N-二異丙基乙胺游離堿。將上述游離堿溶于水或磷酸鹽緩沖液（pH 5~7.4），在 37℃下攪拌反應(yīng)。通過(guò) HPLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，使分子中一個(gè)2-氯乙基基團(tuán)發(fā)生水解，生成2-羥乙基基團(tuán)，保留另一個(gè)2-氯乙基，形成目標(biāo)結(jié)構(gòu)中的 (2 - 氯乙基)(2 - 羥乙基) 氨基片段。反應(yīng)完成后，用有機(jī)溶劑二氯甲烷萃取產(chǎn)物，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜純化（洗脫劑可選用二氯甲烷 / 甲醇混合體系），收集目標(biāo)組分并蒸發(fā)溶劑，得到羥基苯達(dá)莫司汀雜質(zhì)[1]。

圖二 羥基苯達(dá)莫司汀雜質(zhì)的合成

結(jié)構(gòu)特性

羥基苯達(dá)莫司汀雜質(zhì)能與含有親核基團(tuán)的化合物發(fā)生取代反應(yīng)。 乙氨基鏈段上還帶有一個(gè)羥基，羥基是一個(gè)強(qiáng)極性基團(tuán)，具有形成氫鍵的能力，這不僅可以增強(qiáng)分子在極性溶劑中的溶解性，還能參與分子間和分子內(nèi)的氫鍵作用，影響分子的聚集態(tài)和晶體結(jié)構(gòu)。 在苯并咪唑環(huán)的另一側(cè)，連接著一個(gè)具有羧基的丁基鏈段，可以參與酯化反應(yīng)、成酰胺反應(yīng)等，能與醇類(lèi)、胺類(lèi)化合物反應(yīng)，形成酯鍵或酰胺鍵[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]Maria A S ,Maxi W ,Heike S , et al.Optimization of the N-lost drugs melphalan and bendamustine: synthesis and cytotoxicity of a new set of dendrimer-drug conjugates as tumor therapeutic agents.[J].Bioconjugate chemistry,2010,21(10):1728-43.

[2] Werner W , Letsch G , Ihn W .[Hydrolysis products of the carcinostatic, Cytostasan (bendamustin)][J].Die Pharmazie, 1987, 42(4):272-3.