4位或5位多取代的叔丁基1,2,3-噁噻唑烷-3-羧酸酯-2,2-二氧化物類化合物是一類重要的醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛。(R)-3-Boc-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-2,2-二氧化物就是其中一種手性化合物，常用作不對(duì)稱合成的手性酯化試劑。它是無色至淺黃色的晶體固體，具有特殊的硫醚味道。它可溶于有機(jī)溶劑如乙醚和二氯甲烷，不溶于水。

制備方法^[1]

步驟a:(R)-(2-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制備

將(R)-1-氨基-2-丙醇(30g,0.4mol)溶于DCM(700mL)中,0℃下加入二碳酸二叔丁酯(96g,0.44mol)和TEA(40g,0.4mol),室溫?cái)嚢?0h。加水(400mL),加入飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL),將pH調(diào)至8,用DCM(600mL) 萃取三次，飽和食鹽水溶液(400mL)洗滌一次,有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、20℃減壓濃縮,得到無色油狀液體(68.9g,產(chǎn)率97.5%)。MS(ESI)m/z 176.1(M+1)⁺。

步驟b: (5R)-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物的制備

將咪唑(104.6g,1.54mol)溶于DCM(1100mL)中,抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)。冷至-60℃,攪拌下滴加入二氯亞砜(51.3g,0.43mol),再滴加入(R)-(2-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯(66.2g,0.38mol)的DCM(500mL)溶液。繼續(xù)攪拌3h后移至室溫下攪拌過夜。監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后,0℃下加入水,再用DCM(500mL)萃取三次,收集有機(jī)相用飽和食鹽水(500mL)洗滌三次。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得到黃色油狀粗產(chǎn)物(78.5g,產(chǎn)率93.4%)。MS(ESI)m/z 222.1(M+1)⁺。

步驟c:(R)-3-Boc-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-2,2-二氧化物(A)的制備

將(5R)-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物(70g,0.32mol)溶于乙腈(1300mL)中,加入三氯化釘(72mg,0.32mmol),抽真空,氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷至0℃。再滴加入高碘酸鈉(135.9g,0.64mol)的水(1300mL)溶液。移至室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后,0℃下加入水(700mL),再用DCM(1500mL)萃取三次,收集有機(jī)相用飽和食鹽水(1000mL)洗滌三次。無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得到棕色油狀粗產(chǎn)物,柱層析得到白色固體(R)-3-Boc-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-2,2-二氧化物(A)(46g,0.194mol,產(chǎn)率60.6%)。MS(ESI)m/z 238.1(M+1)⁺。

參考文獻(xiàn)

[1]江南大學(xué),南京雷正醫(yī)藥科技有限公司. 作為TRK抑制劑的取代的手性二芳基大環(huán)化合物:CN202110712429.3[P]. 2021-09-03.