簡述
2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯是一種分子式為C6H8O4，分子量為144.13的羧酸酯類衍生物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且反應(yīng)活性適中，可作為有機中間體用于醫(yī)藥和化工領(lǐng)域。常溫常壓下，2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯的性狀表現(xiàn)為透明無色至淡黃色油狀液體，可氯仿、甲醇等有機溶劑。
制備方法
以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯為起始原料，通過后續(xù)加入乙醇，碳酸鉀，甲酸乙酯以及NaH，經(jīng)多步反應(yīng)后得到2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯，所得最終產(chǎn)物的純度為99.7%，產(chǎn)率為45%。該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本低，適宜于工廠大規(guī)模生產(chǎn)[1]。
應(yīng)用
2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯在藥物合成領(lǐng)域具有重要應(yīng)用，例如新型腺苷A2A受體激動劑瑞加德松的合成研究中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯便是重要的有機合成中間體。具體地，2-氯腺嘌呤與水合肼反應(yīng)得2-肼基腺嘌呤，與2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯成環(huán)得1-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，經(jīng)甲胺化所得產(chǎn)物與1,2,3,5-四-O-乙?；?β-D-核糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)作用下反應(yīng)，繼而經(jīng)氫氧化鈉水解即得瑞加德松。目標(biāo)產(chǎn)物總收率約43%，純度98.6%[2]。后續(xù)研究人員就傳統(tǒng)合成工藝作進一步優(yōu)化，最后步驟以PEG600為介質(zhì)進行甲胺氨解反應(yīng)，產(chǎn)品收率和純度分別提高到70%和99.8%[3]。
魯索替尼是一種選擇性靶向Janus激酶(JAK)的小分子抑制劑，可在JAK1，JAK2結(jié)構(gòu)域與催化位點上的三磷酸腺苷競爭性結(jié)合，從而抑制JAK活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)磷酸化，阻止JAK-STAT信號通路的表達?？诜斔魈婺釋撬枥w維化和真性紅細胞增多癥展現(xiàn)出良好的療效[4]。在該物質(zhì)的合成中，2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯同樣具有重要應(yīng)用，其與3-環(huán)戊基-3-亞肼基丙腈為原料，經(jīng)過成環(huán)反應(yīng)，縮合反應(yīng)，取代反應(yīng)和成嘧啶環(huán)反應(yīng)可以簡潔的工藝路線合成魯索替尼中間體。該方法避免了價格昂貴的鈀催化劑的使用，降低了生產(chǎn)成本，規(guī)避了重金屬殘留的風(fēng)險。同時避免了惰性氣體保護帶來的工藝風(fēng)險，降低了工藝難度，合成工藝路線簡潔，反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品質(zhì)量高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)[5]。
參考文獻
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[3]蔣艷君,昆達,劉昕,等.瑞加德松的合成研究[J].中國科技期刊數(shù)據(jù)庫 醫(yī)藥, 2021(11):2.
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