4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽是一種白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末的有機(jī)化合物?？扇苡谒?、醇和其他極性溶劑，不溶于非極性溶劑。4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽可用作有機(jī)合成中的中間體，廣泛用于合成有機(jī)化合物。它還可用作染料、涂料和電子材料等領(lǐng)域的原料。
制備方法[1]
步驟A:4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。向4-氨基環(huán)己醇(23g,0.2mol)和Et3N(60g,0.6mol)在THF(230mL)中的溶液中加入(Boc)2O(87g,0.4mol)。在室溫下將所得到的溶液攪拌過夜。在減壓下除去溶劑,并將殘余物用EtOAc(3x200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x200mL)和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化,用DCM/MeOH(V:V,20:1)洗脫以得到所需產(chǎn)物,為白色固體。MS:216.2(M+1)。
步驟B:4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。向4-羥基環(huán)己基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g,46.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐份加入戴斯-馬丁氧化劑(39.4g,92.9mmol)。在室溫下將所得到的溶液攪拌過夜,用Na2S2O3水溶液淬滅并用DCM(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化,用石油醚/EtOAc(V:V,10:1)洗脫以得到所需產(chǎn)物,為白色固體。
步驟C:4,4-二氟環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。在-5℃在氮?dú)庀孪?-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(2.13g,10mmol)在無水DCM(25mL)中的溶液中逐滴加入DAST(2.58g,16mmol)。添加后,在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物緩慢傾入冰水中,并用DCM(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用2N NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮。將殘余物通過柱色譜純化,用石油醚/Et0Ac(V:V,5:1)作為洗脫劑以得到標(biāo)題化合物(~70%)和副產(chǎn)物4-氟環(huán)己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(~30%)的混合物,為淺黃色固體。
在0C向DCM(25mL)中的上述混合物(2.52g,10.7mmo1)中逐份加入m-CPBA(2.20g, 12.9mmol),同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于5℃。添加后,在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在0℃向反應(yīng)混合物中加入飽和Na2S2O3(8.0mL)溶液。在0℃將所得到的混合物攪拌40min,然后通過DCM(3x5.0mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
在0℃向上述在MeOH(15mL)中的殘余物中加入NaBH4(0.202g,5.35mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在0°C逐滴加入水 (0.38g)以淬滅反應(yīng)。在0℃將所得到的混合物攪拌30min并真空濃縮。將殘余物通過柱色譜純化，使用DCM作為洗脫劑以得到純化合物,為白色固體。
步驟D:4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽。在室溫下將4,4-二氟環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(6.0g,25.5mmol)和6N HCl/Me0H(60mL)的混合物攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮以得到4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。1H NMR (400MHz,CD3OD):δ4.89(s,2H),3.32-3.26 (m, 1H),2.14-2.01(m,4H),2.02-1.85(m,2H),1.74-1.65(m,2H)；MS:136.1(M+1)+。
參考文獻(xiàn)
[1]安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司. 治療活性化合物及其使用方法:CN201380009364.X[P]. 2014-11-05.