背景技術(shù)

在多肽合成中，各種保護(hù)氨基酸作為構(gòu)成終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)片段，其質(zhì)量情況直接影響終產(chǎn)品的質(zhì)量，是關(guān)鍵起始物料。構(gòu)成多肽藥物的氨基酸絕大多數(shù)含有手性中心，其對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)引入肽鏈后，會(huì)形成結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與目標(biāo)產(chǎn)物相似的差向肽雜質(zhì)，提純難度較大。 N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸簡稱Boc?Ser(Bzl)?OH，是多肽合成的一種起始物料，其原料絲氨酸也是容易消旋的一種氨基酸， 在N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸合成過程中，由于使用的酸堿等物料條件下，不可避免的會(huì)產(chǎn)生Boc?D?Ser(Bzl)?OH異構(gòu)體，各種合成條件的控制程度不同，產(chǎn)生的Boc?D?Ser(Bzl)?OH異構(gòu)體含量大小不同，但只能控制在0.3?0.5w％范圍內(nèi)，對(duì)于獲得高品質(zhì)的產(chǎn)品來說，需要對(duì)合成得到的產(chǎn)品進(jìn)行提純處理后，使異構(gòu)體含量低于0.1w％以下才能滿足高品質(zhì)產(chǎn)品要求。

目前，N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸的合成路線大致是：Ser→Boc?ser→Boc?ser(Bzl)?OH的 合成路線，在合成過程中要使用到碳酸鈉和氫化鈉，特別是氫化鈉具有強(qiáng)堿性，使得絲氨酸消旋不可避免，在反應(yīng)溫度的高低及時(shí)間長短不同的情況下，消旋的比例大小略有差別，傳統(tǒng)純化處理辦法是N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸的初產(chǎn)品出來后，采用重結(jié)晶的方式進(jìn)行純化，但效果不理想，往往需要重復(fù)進(jìn)行多次的重結(jié)晶操作，這樣的純化處理方式不僅使得產(chǎn)品的損失大，收率低，還使得Boc?D?Ser(Bzl)?OH異構(gòu)體的含量不容易達(dá)到0.1％以下，提純效果較差。

制備與提純

S1、以乙醇水做溶劑，碳酸鈉做催化劑條件下，將絲氨酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成Boc?Ser，用乙酸乙酯作為溶劑萃取Boc?Ser，分盡乙酸乙酯萃取液中水相，真空濃縮乙酸乙酯萃取液得到油狀Boc?Ser；

S2、用DMF溶解Boc?Ser，然后加入氫化鈉，攪拌后滴加溴化芐，反應(yīng)生成Boc?Ser(Bzl)?OH，然后用乙酸乙酯做溶劑萃取Boc?Ser(Bzl)?OH，萃取液分盡水層后，真空濃縮有機(jī)相成油狀，加入石油醚攪拌結(jié)晶，離心得N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸粗品；

S3、將合成得到的N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸粗品加入氯化氫和乙酸乙酯的混合溶液中攪拌反應(yīng)；

S4、用薄層析方式進(jìn)行TLC點(diǎn)板判定反應(yīng)終點(diǎn)，然后采用抽濾或離心的方式分離得到Ser(Bzl)·HCl固體；

S5、用乙酸乙酯攪拌清洗Ser(Bzl)·HCl固體，再通過抽濾或離心的方式分離得到清洗后的Ser(Bzl)·HCl固體；

S6、對(duì)Ser(Bzl)·HCl固體再上BOC保護(hù)，即得到N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸。

參考文獻(xiàn)

[1]成都市科隆化學(xué)品有限公司. 一種Boc-Ser(Bzl)-OH及其制備方法:CN202111259783.1[P]. 2022-01-21.