背景技術(shù)

2,4-二羥基-6-甲基煙酸乙酯，英文名稱:Ethyl 2,4-dihydroxy-6-methyl-3-pyridinecarboxylate，分子式為:C9H11NO4，分子量為197.19，密度：1.3±0.1g/cm3，熔點(diǎn)：205℃，沸點(diǎn)：446.0±40.0°C at 760mmHg，閃點(diǎn)：223.6±27.3°C，CAS：70254-52-3。

2,4-二羥基-6-甲基煙酸乙酯是一種重要的有機(jī)化工中間體，在醫(yī)藥、染料及農(nóng)藥等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域中主要用于心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)新藥及抗癌藥物的合成。因此，2,4-二羥基-6-甲基煙酸乙酯的合成具有十分重要的市場(chǎng)價(jià)值，是醫(yī)藥企業(yè)的優(yōu)選產(chǎn)品。經(jīng)檢索，現(xiàn)有合成方法提及的關(guān)環(huán)反應(yīng)需要在高溫140-150℃進(jìn)行，且收率均低于80%，生產(chǎn)成本高，所需生產(chǎn)設(shè)備特殊，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

制備方法

于反應(yīng)器中加入3-氨基巴豆酸乙酯(100g,0.7752mol)、丙二酸二乙酯(124g,0.7752mol)乙醇鈉(65g,0.9559mol)及無(wú)水乙醇(240g),然后將體系緩慢升溫至80~90℃,體系呈回流狀態(tài),維持該溫度攪拌反應(yīng)24小時(shí)。將體系降溫至50~60℃,減壓濃縮出100g乙醇,濃縮液緩慢加入1000ml水中,加入堿性活性炭10g,1小時(shí)后過(guò)濾。濾液降溫至降溫至0℃以下,用氯化銨調(diào)節(jié)體系pH=2~3,大量固體析出濾,過(guò)濾,固體再50~60℃溫度下干燥,得白色針狀晶體即為2,4-二羥基-6-甲基煙酸乙酯,W=125g(Yield=81.85%,HPLC=99.5%),m.p.210-211.5℃[1]。

有機(jī)反應(yīng)

化合物Mb的制備：室溫下，將2,4-二羥基-6-甲基煙酸乙酯(20.0g，101mmol)和碳酸銀(15.4g，55.8mmol)加入四氫呋喃(100mL)中，在室溫下將芐基溴(19.1g，112mmol)加入反應(yīng)體系，60℃反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，將反應(yīng)液通過(guò)鋪有硅藻土的布氏漏斗抽濾，通過(guò)硅膠柱色譜(5％EtOAc庚烷溶液)濃縮并收集2?(芐氧基)?4?羥基?6?甲基煙酸乙酯(18g，63％，白色固體)。將所得白色固體(18g，62.6mmol)和碳酸鉀(9.52g，68.9mmol)加入N,N?二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室溫下攪拌10分鐘，繼續(xù)加入碘甲烷(9.98mg，68.9mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)液加入適量水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相加入飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，硅膠柱色譜分離(0?35％EtOAc的庚烷溶液)得到化合物Mb(16.5g，86％，無(wú)色油狀液體)[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]成都百事興科技實(shí)業(yè)有限公司. 一種2,4-二羥基-6-甲基煙酸乙酯的制備方法:CN201610676503.X[P]. 2017-01-04.

[2]中國(guó)藥科大學(xué). 一種以降冰片烯為疏水基團(tuán)修飾的EZH2蛋白降解劑及其制備方法和應(yīng)用:CN202410374513.2[P]. 2024-08-02.