前言

ABT-199(Venetoclax)是一種實驗性B細胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑，由艾伯維公司和羅氏公司聯(lián)合開發(fā)。BCL-2是一種可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在選擇性抑制BCL-2因子的功能,恢復細胞的通訊系統(tǒng),讓癌細胞自我毀滅，以達到治療腫瘤的效果。ABT199 中間體化學名為3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺，是合成ABT-199的關(guān)鍵中間體，本文將介紹ABT199 中間體的一種生產(chǎn)工藝，該工藝方法原料價廉易得，工藝簡單且能避開劇毒原料的合成工藝路線，生產(chǎn)工藝綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

生產(chǎn)工藝^[1]

(1)取鄰氟硝基苯14.1kg、氯磺酸28.2kg,加入100L反應瓶中,開啟攪拌。開啟加熱，至80-90℃。保溫反應,至反應結(jié)束。將反應液緩慢滴加至100kg冰水中,維持溫度10℃以下。淬滅完畢,保溫攪拌1h。減壓過濾,濾餅真空烘箱干燥,得淡黃色固體20.3kg,收率84.6%，HPLC純度98%以上。

(2)取4-氟-3-硝基苯磺酰氯4.8kg、四氫呋喃13kg,加入50L反應瓶中,開啟攪拌。以干冰將反應液降溫至-20℃。取25%氨水2kg,緩慢滴加至反應液中,維持內(nèi)溫-15℃以下。滴畢，保溫反應2h,至反應結(jié)束。將反應液加入至20kg冰水中,甲叔醚萃取三次,每次6kg。合并有機相,飽和鹽水洗兩次,每次20kg。有機相于40-50℃減壓濃縮,至小體積。加入正已烷2.4kg,20-30℃攪拌1h。過濾,濾餅鼓風烘箱干燥,得淡黃色固體3.76kg,收率85.5%,HPLC純度98%以上。

(3)取4-氟-3-硝基苯磺酰胺2.2kg、二氯甲烷22kg、4-氨甲基四氫吡喃1.2kg、碳酸鉀2.07kg,加入50L反應瓶中,開啟攪拌。室溫20-30℃反應4h,至反應結(jié)束。反應液過濾,濾餅以4kg二氯甲烷淋洗一次,收集濾液。濾液于40-50℃減壓濃縮,至小體積黏糊狀。加入正已烷4.4kg、乙酸乙酯880g,20-30℃攪拌1h。過濾,濾餅鼓風烘箱干燥,得ABT199 中間體為淡黃色固體2.43kg,收率77.1%,HPLC純度98%以上。

參考文獻

[1]南京哈柏醫(yī)藥科技有限公司. 一種維奈托克中間體的合成方法:CN202211681865.X[P]. 2023-03-31.