蘭地洛爾是選擇性B1受體阻斷藥,具有超廣譜作用,在具體運(yùn)用中以鹽酸鹽的形式存在。其主要拮抗存在于心臟的B1受體,抑制由兒茶酚胺引起的心博數(shù)增加。該藥是由日本Ono(小野)制藥工業(yè)株式會(huì)社最早開發(fā),于2002年9月在日本首次上市,用于手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過速)的緊急治療。2006年10月在日本增加了新的適應(yīng)癥,用于手術(shù)后的循環(huán)動(dòng)態(tài)監(jiān)視下對(duì)心動(dòng)過速性心律失常(包括心房細(xì)動(dòng)、心房粗動(dòng)、竇性心動(dòng)過速)的緊急治療。4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷-4-基)-3-(4-羥基苯基)丙酸酯 (蘭地洛爾)作為蘭地洛爾的片段之一，常常作為合成蘭地洛爾的關(guān)鍵中間體。

4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷-4-基)-3-(4-羥基苯基)丙酸酯 (蘭地洛爾)又稱4S-HPDB，為白色結(jié)晶固體。在常規(guī)有機(jī)溶劑中溶解性較好，如乙醇、乙醚和二氯甲烷。本文中將介紹制備蘭地洛爾的路線中關(guān)于中間體4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷-4-基)-3-(4-羥基苯基)丙酸酯 (蘭地洛爾)的制備。

制備方法

將10g化合物A溶于60mL異丙醇中,控溫20°C以下,加入6.8g叔丁醇鉀。加熱回流反應(yīng)1小時(shí),降溫至室溫,抽濾,濾餅真空干燥得到產(chǎn)品12.2g鉀鹽中間體,收率99%。將10g鉀鹽形式的化合物B、2g四丁基溴化銨和7.4g化合物C加入到60mL二氧六環(huán)中,加熱回流反應(yīng)5小時(shí),減壓蒸餾除去大部分溶劑,加50mL工藝水,用50mL,乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后濃縮干得到粗品27.5g,收率200%。通過柱層析(200-300目硅膠100克，流動(dòng)相:庚烷;庚烷:二氯甲烷=1:1:二氯甲烷:二氯甲烷:乙酸乙酯=5:1)純化得到13.5g化合物D即4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷-4-基)-3-(4-羥基苯基)丙酸酯 (蘭地洛爾),收率98%[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)藥國(guó)際醫(yī)藥科技(北京)有限公司. 一種制備鹽酸蘭地洛爾的方法:CN202310781794.9[P]. 2024-12-31.