2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶（2-[(4-Chlorophenyl)(4-piperidinyloxy)methyl]pyridine, CAS: 122368-54-1）常溫下為淺棕色固體，熔點(diǎn)為62-65°C，分子式為C17H19ClN2O，分子量為302.8。2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶為合成貝托斯汀藥物的關(guān)鍵中間體。

貝他斯汀藥物

新型抗組胺藥物貝他斯汀苯磺酸鹽（結(jié)構(gòu)式見圖1）是由日本兩家制藥企業(yè)共同研發(fā)的H1受體阻滯劑，于本世紀(jì)初獲批上市（商品名：TALION）。該化合物通過(guò)多重作用機(jī)制發(fā)揮抗過(guò)敏功效：不僅能選擇性阻斷組胺H1受體，還可抑制PAF介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，有效降低嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位的遷移，并對(duì)IL-5、LTB4等炎癥因子產(chǎn)生顯著抑制作用，在過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹等疾病的臨床治療中展現(xiàn)出良好效果。

在環(huán)境因素導(dǎo)致過(guò)敏性疾病發(fā)病率持續(xù)攀升的背景下，該藥物因其快速起效（Tmax≈1.5h）和較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用（嗜睡發(fā)生率＜5%）等優(yōu)勢(shì)，已成為臨床一線用藥。然而現(xiàn)有合成工藝存在明顯缺陷：1）部分路線使用劇毒試劑（如甲磺酰氯）；2）需在極端條件下反應(yīng)（＞130℃高溫）；3）依賴貴金屬催化劑（如鈀碳）。

經(jīng)濟(jì)高效的合成路線

基于此，周鳴強(qiáng)等人[1]創(chuàng)新性地開發(fā)了一條經(jīng)濟(jì)高效的合成路徑（見圖1）：以2-吡啶甲酸和氯苯為起始原料，經(jīng)傅克?；⑦x擇性還原、手性拆分等關(guān)鍵步驟，最終與苯磺酸成鹽制得目標(biāo)產(chǎn)物（通過(guò)九步連續(xù)反應(yīng)構(gòu)建目標(biāo)分子骨架）。該路線為2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成提供了高效的實(shí)用方法。該工藝具有三大優(yōu)勢(shì)：1）避免使用高危試劑；2）反應(yīng)條件溫和（＜80℃）；3）實(shí)現(xiàn)副產(chǎn)物（R型異構(gòu)體）的循環(huán)利用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，新路線總收率提升至58%，產(chǎn)品光學(xué)純度＞99.5%，顯著降低了生產(chǎn)成本（降低35%），為工業(yè)化放大提供了可行性方案。

圖1. 2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶經(jīng)濟(jì)高效的合成路線

參考文獻(xiàn)

[1] 胡鑫欣, 賴月琴, 王浩宇, 陳宇, 張世明, 袁偉成, 周鳴強(qiáng). 苯磺酸貝他斯汀的合成新方法. 合成化學(xué)，2022, 30(2)，140-145。