5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶（5-Bromo-2-(4-Boc-Poperazin-1-yl)Pyrimidine, CAS: 374930-88-8）為白色固體，熔點(diǎn)108-110°C，分子式為C13H19BrN4O2，分子量為343.22。

圖1. 5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶結(jié)構(gòu)

制備方法

在氬氣保護(hù)的干燥密封管中，將1-Boc-哌嗪（5.04 mmol）和碳酸鉀（13.1 mmol）溶于乙腈（12.6 mL），隨后加入2,5-二溴嘧啶（5.04 mmol）?；旌衔镉?0℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)（通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程）。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，并以乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘留物通過硅膠快速柱層析（乙酸乙酯/正己烷=1:8）純化，得到5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶。[1]收率: 88%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, J = 2.0 Hz, 2H), 3.78—3.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.49–3.47 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.2, 159.2, 156.46, 107.15, 81.5, 44.8, 28.6.

應(yīng)用

5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶是重要的合成原料，通過嘧啶環(huán)上溴原子的后續(xù)衍生化應(yīng)用，例如與有機(jī)鋅試劑、硼酸、炔烴等底物的偶聯(lián)反應(yīng)，可用于制備各種生物活性分子或藥物分子。例如Chen, Danni等[2]申請了相關(guān)專利，發(fā)明涉及一種作為CDK激酶的氨基喹唑啉降解劑的制備方法，用于腫瘤治療。具體而言，所制備的化合物具有以下特性：(1)高效CDK12/13降解活性（DC50 <10 nM）；(2)顯著的腫瘤細(xì)胞增殖抑制能力（IC50 <50 nM）；(3)與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同治療效果（聯(lián)合指數(shù)CI <0.3）。從生物學(xué)意義和治療價(jià)值來看，該化合物可作為治療多種癌癥（包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）及其他CDK12/13異常相關(guān)疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性疾?。┑南葘?dǎo)化合物。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該降解劑通過PROTAC機(jī)制選擇性降解CDK12/13蛋白（降解率>90%），且在PDX模型中使腫瘤體積縮小78%（p<0.001），同時(shí)保持良好安全性（治療指數(shù)>10）。Zhou, Matthew等人[3]將其用于抗癌癥藥物的合成。該化合物也被用于制備一些生物活性分子，可用于治療BTK相關(guān)疾病，包括：B細(xì)胞惡性腫瘤（如套細(xì)胞淋巴瘤）、自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）、炎癥性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥）等。

參考文獻(xiàn)

[1] Kim J, Kim YJ, Londhe AM, Pae AN, Choo H, Kim HJ, Min SJ. Synthesis and Biological Evaluation of Disubstituted Pyrimidines as Selective 5-HT2C Agonists. Molecules. 2019, 24(18):3234.

[2] Zhu, Chengliang; Yang, Bo; Cao, Ji; He, Qiaojun; Ying, Meidan; Shao, Xuejing; Jiang, Li; Chen, Danni. Preparation of amino quinazoline degradation agent as CDK kinase for tumor treatment. CN118440054 A.

[3] Ackerman, Shelley Erin; Alonso, Michael N.; Kudirka, Romas; Lee, Arthur; Safina, Brian; Zhou, Matthew. Anti-HER22 immunoconjugates for treatment of cancer. US20240091370 A1.