背景技術

二氫小檗堿又名二氫黃連素，是一種天然植物生物堿，廣泛用于糖尿病的治療，二氫小檗堿是一種天然胰高血糖素樣肽1激動劑，其生物利用度、吸收率、安全性和功效均優(yōu)于小檗堿，有研究表明二氫小檗堿的腸道吸收率高于小檗堿，主要在腸道局部發(fā)揮作用，阻止腸道對二糖的吸收，二氫小檗堿可通過抑制線粒體呼吸復合體活化腺苷活化蛋白激酶，改善胰島素敏感性。

二氫小檗堿通常采用小檗堿還原季銨而合成得到，Takemoto和IshiiH分別在1962年和1991年用氫化鋁鋰還原小檗堿獲得了二氫小檗堿；2009年，Ying?HongLi等人采用硼氫化鈉還原法替代氫化鋁鋰由小檗堿制備二氫小檗堿；2018年，專利CN108997332A公開了一種二氫小檗堿的制備方法：在催化劑存在條件下，小檗堿于一定溶劑中與氫給予體發(fā)生催化轉移氫化反應，得到二氫小檗堿，采用的氫給予體有氫氣、甲酸銨、三乙胺/甲酸、水合肼、異丙醇等，所用的催化劑為鈀碳、鈀黑、蘭尼鎳或鉑黑等；2024年，專利CN118063454A采用硼氫化鉀制備二氫小檗，收率為61.7％；

上述這些方法均是傳統(tǒng)的化學法還原，小檗堿中的兩個雙鍵都可能被氫化還原，產物的收率與純度都不能得到很好的保證。2018年，Clifts等在Org.Letters上報道了皮克特-施彭格勒反應(Pictet?Spenglerreaction)構建二氫小檗堿的方法；該路線各步驟收率中等至良好，但工業(yè)化仍面臨諸多問題：包括Pictet?Spengler反應醛需過量且收率偏低，還原氨化過程中部分縮醛水解，放大后水解雜質大大增加導致收率大大降低，其中間體二氫小檗堿分離收率僅55％，放大過程中更低。

因此，本領域急需提供一條原輔料廉價易得、操作安全簡便、適于工業(yè)化生產的制備二氫小檗堿的方法。

制備方法

向1L三頸燒瓶中加入20g M4菌體，加入0.04g NADP⁺，15g小檗堿，20g葡萄糖，10g葡萄糖脫氫酶，加入200mL磷酸鹽緩沖溶液機械攪拌均勻，水浴加熱，內溫30℃，反應過程始終控制pH在7.2，加入400mL乙酸乙酯萃取產物，機械攪拌2h，過濾菌體，分液，水相使用400mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，水洗兩次，分液，有機相干燥濃縮，乙醇水結晶得產物二氫小檗堿14.2g，收率95％，純度98％[1]。

參考文獻

[1]湖南德諾邦尚醫(yī)藥科技有限公司,上海微理智成生物技術有限公司. 一種基于亞胺還原酶合成二氫小檗堿的生物制備方法:CN202510301518.7[P]. 2025-05-30.