介紹

4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶外觀為白色至類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于DMSO、DMF等極性有機溶劑，難溶于非極性溶劑。它可以作為核苷類藥物中間體，用于合成抗皰疹病毒、流感病毒藥物，它還可以參與構(gòu)建DNA/RNA合成抑制劑，干擾腫瘤細胞增殖。

圖一 4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶

合成

將一個裝有機械攪拌器和回流冷凝器的2升三頸圓底燒瓶在100°C下干燥，并在N2下冷卻至25°C。加入甲醇（260mL），然后加入甲醇鈉的甲醇溶液（25重量%，670mL，3.10mol）。將所得溶液冷卻至0°C。一次性加入甲氧基丙二酸二甲酯（151 g，0.930 mol），然后加入甲脒乙酸酯（100 g，0.96 mol）。將溫度保持在10°C以下。然后將所得懸浮液在0°C下攪拌30分鐘，回流1小時。將所得懸浮物冷卻至0°C，用濃HCl（250 mL）淬滅30分鐘，在此期間溫度保持在低于10°C。在5°C下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后過濾懸浮液。將濾餅重新懸浮在水中（1000mL）并回流，直至獲得近乎澄清的溶液。趁熱過濾溶液。將濾液冷卻至0-5°C并攪拌1小時。通過過濾收集固體沉淀，用冷甲醇（500 mL）洗滌，并在50°C的真空烘箱中干燥1小時，得到白色固體狀4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶（96.2 g，73%收率）。C5H6N2O3的精確質(zhì)量計算值：142.0，LCMS m/z=143.2（m+H+）；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ3.63（s，3H），7.81（s，1H），11.75（br s，2H）[1]。

圖二 4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶的合成

在0°C下，將5 g（6.2 mmol）鹽酸甲脒少量加入到一個單頸燒瓶中，該燒瓶含有30 ml無水乙醇和90 ml濃度為1.7 mol/l的乙醇乙醇鈉溶液。在環(huán)境溫度下攪拌約20分鐘，然后滴加8.5ml甲氧基丙二酸二甲酯。攪拌保持16小時。然后用純乙酸將反應混合物酸化至pH值在4至5之間，然后在環(huán)己烷存在下濃縮至干。刺穿后，將獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷-甲醇（85-15）和2%水-乙酸的混合物洗脫。得到9.5g含有少量乙酸鈉鹽的預期產(chǎn)物。薄層色譜：Rf=0[硅膠，洗脫劑：二氯甲烷-甲醇（85-15）和2%的水-乙酸。獲得9.5克含有少量乙酸鈉鹽的預期產(chǎn)物4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶。薄層色譜：Rf=0[硅膠，洗提劑：二氯甲烷/甲醇（85—15）和3%的水-醋酸[2]。

圖三 4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶的合成2

參考文獻

[1]Current Patent Assignee: ARENA PHARMACEUTICALS - US2009/286816, 2009, A1

[2]Current Patent Assignee: GALAPAGOS - US2006/52398, 2006, A1