簡介

2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶是淺黃色固體，帶輕微氯代芳烴的辛辣氣味；分子整體呈平面剛性結(jié)構(gòu)，氯原子反應(yīng)活性高而甲基提供空間位阻與疏水性。2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶易溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等極性有機溶劑，微溶于冷水，溶于熱水后緩慢水解；熔點中等，常溫下穩(wěn)定。

圖1 2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶的性狀

制備方法

方法一;將氯氧磷（70.59 g, 460.5 mmol）加入6,7-二氫- 5h -環(huán)五嘧啶-2,4-二醇（20 g, 131.5 mmol）中，在20℃~ 60℃范圍內(nèi)攪拌3小時。之后，揮發(fā)物在減壓下蒸發(fā)，殘留物倒在冰水上。攪拌30分鐘后，用二氯甲烷（3x100 mL）提取混合物。收集組合有機提取物，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮濾液。通過柱層析（硅膠）純化殘渣，得到標(biāo)題化合物為白色固體2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶（22.4 g，產(chǎn)率90%）[1]。

方法二：在100 mL燒瓶中加入化合物312 （3.00 g, 19.7 mmol）和POCl3 （15 mL）。反應(yīng)混合物加熱回流5h，冷卻至室溫后，真空濃縮反應(yīng)。膠渣用冰水淬火，所得沉淀物經(jīng)過濾收集。用水洗滌干燥得到3.10 g（83%）的化合物2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶，產(chǎn)率3.10 g（83%）[2]。

方法三：在乙醇（130 mL）中加入0.80 mL （9.6 mmol）的濃HCl和5.8 g （96.0 mmol）的尿素，加熱至109 （64.0 mmol）的2-氧環(huán)戊烷羧酸乙酯。4個小時。冷卻至室溫后，將固體過濾掉并用冷乙醚洗滌幾次。高真空干燥后，將白色固體溶解于1N NaOH （100 mL）中，加熱至110℃。1小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，用3N HCl酸化至pH 2，過濾收集固體。固體用冷乙醚洗滌，并在高真空下干燥過夜。高真空干燥后，將固體溶解于純氯化氧磷（55 mL）中，加熱至120℃。1小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的氯化氧磷。殘留物在乙酸乙酯（400 mL）和水（200 mL）之間分割，有機相用飽和NaHCO3 （200 mL）和鹽水（200 mL）依次洗滌。有機相在MgSO4上干燥并濃縮。殘渣經(jīng)閃柱層析（EtOAc/己烷）純化得到白色固體2,4-二氯-5,6-三甲基嘧啶[3]。

參考文獻

[1] Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of novel bicyclic compounds as GATA modulators. World Intellectual Property Organization.

[2] Bacon, Edward R.; et al. Cephalon, Inc. Preparation of substituted pyrazolopyrimidines as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 and cyclin dependent kinase 5. Inventors.

[3] Merck & Co., Inc. Preparation of substituted diazepan orexin receptor antagonists useful in treatment of neurological and psychiatric disorders