介紹
1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶化學(xué)式為C6H12N2，是一種重要的醫(yī)藥中間體，可以用來合成驅(qū)蟲藥物噻嘧啶、甲基噻嘧啶等，主要用于治療蛔蟲病、蟯蟲病、十二指腸鉤蟲病和鞭蟲病，該系列類藥物不僅可人用，家畜也可使用，由于口服后很少吸收，全身毒性很低，目前在經(jīng)濟衛(wèi)生條件較差的非洲和偏遠地區(qū)仍然是主要的驅(qū)蟲藥物之一。1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶是噻嘧啶類藥物分子結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵片段。
1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶
合成
傳統(tǒng)合成的不足
目前1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶有多條合成路線，以乙腈與N?甲基丙二胺在氯化鋅催化下反應(yīng)制備的方法，但該工藝收率僅45％，改進的工藝使用了硫代乙酰胺作為催化劑，可以將收率提升至95％，但硫代乙酰胺屬于世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的2B類致癌物，該物質(zhì)具有顯著的臭味，生產(chǎn)過程中氣味難以控制，工藝廢氣、廢水和固廢對環(huán)境和操作人員健康都有較大影響，不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。以金作為催化劑1,2?二甲基六氫嘧啶通過一步反應(yīng)制備，該工藝使用的原料需要定制合成，工藝中使用氧氣高壓反應(yīng)，工藝安全風(fēng)險較高，同時催化劑昂貴，工藝不具有生產(chǎn)應(yīng)用價值。
以N?甲基丙二胺為原料通過兩步反應(yīng)制備1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶，但該工藝中第二步環(huán)合反應(yīng)需要使用微波進行催化反應(yīng)，應(yīng)用范圍局限性較大，工業(yè)化難以實施。以1,1?二甲氧基?N,N?二甲基乙胺和N?甲基丙二胺為原料制備，該工藝不使用溶劑，收率達到95％，具有一定的優(yōu)勢，但原料1,1?二甲氧基?N,N?二甲基乙胺的價格昂貴，需要定制，工藝的市場競爭力較低。以乙基乙酰亞胺鹽酸鹽和N?甲基丙二胺為原料制備，該工藝反應(yīng)溫度較高為125℃，難以選取選用合適的溶劑，反應(yīng)后處理精餾等純化難度較高，不具有產(chǎn)業(yè)化可行性。
新合成方法
鑒于上述各合成路線的局限性和缺點，有必要開發(fā)一種新的1,2?二甲基?1,4,5,6?四氫嘧啶合成工藝，采用廉價易得的原輔料進行生產(chǎn)，避免使用危險工藝，還要保證工藝收率、控制工藝成本、確保產(chǎn)品質(zhì)量，以適應(yīng)下游醫(yī)藥產(chǎn)品的商業(yè)化需求。具體步驟分為以下四步：
(1)在500mL玻璃反應(yīng)瓶中加入丙烯氰50g(0 .94mol)、甲醇200mL，開啟攪拌，控溫至0℃，向反應(yīng)瓶內(nèi)滴加30％甲胺甲醇溶液108g(1.04mol，1.1eq)，滴加完畢，控溫0℃保溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，將料液升溫至70℃，常壓回收甲醇，得化合物I。
(2)向上述化合物I中加入二氯甲烷200mL，開啟攪拌，控溫制5℃，向反應(yīng)瓶內(nèi)滴加乙酰氯80g(1.02mol，1.08eq)，滴加完畢，控溫至30℃保溫反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液降溫至5℃，向反應(yīng)液內(nèi)滴加碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH＝9，調(diào)節(jié)完畢，分液，水層加入100mL二氯甲烷萃取一次，合并有機層，40℃常壓回收二氯甲烷，得化合物II。
(3)向化合物II中加入四氫呋喃200mL，開啟攪拌，將料液控溫制0℃，每次間隔5分鐘、分20次向反應(yīng)液內(nèi)加入四氫鋁鋰45g(1.19mol，1.26eq)，投料完畢，0℃保溫繼續(xù)反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢，控溫50℃，減壓回收四氫呋喃，回收完畢，降溫制0℃，向反應(yīng)瓶內(nèi)滴加飽和氯化銨溶液100mL，滴加完畢，向溶液內(nèi)加入200mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘后分液，水層再加入 100ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，控制控溫60℃，減壓回收乙酸乙酯，得化合物III。
(4)向化合物III中加入氯化鋅10.5g(0 .08mol，0.08eq)，控溫80℃保溫反應(yīng)16小時，反應(yīng)完畢，將料液降溫至30℃，過濾除去催化劑，液體開始減壓精餾，控制壓力0.01～ 0.02MPa，收集120～130℃餾分，得成品1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶81.2g，收率76.8％， 純度99.4％[1]。
參考文獻
[1]陜西蒲城萬德科技有限公司.一種1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶的制備方法:202411468924.4[P].2025-01-24