那曲肝素鈣
【背景及概述】[1][2][3]
隨著人們生活水平提高，所帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、人口老齡化、加劇生活節(jié)奏加快，致使全球心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率正逐年增高。肝素（Heparin）是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡糖胺及葡糖醛酸交替組成的粘多糖硫酸酯，是一種被廣泛使用的臨床抗凝劑。至今，肝素已有很長(zhǎng)的使用歷史，其在慢性靜脈疾病治療，以及靜脈和動(dòng)脈血栓形成的預(yù)防和治療等方面起著重要的作用。雖然肝素在臨床應(yīng)用中具有高度有效性，但是與肝素治療相關(guān)的副作用也是多種多樣的，其中，在臨床上多發(fā)的肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT），主要是與未裂解的肝素長(zhǎng)鏈有關(guān)，這些肝素長(zhǎng)鏈為體內(nèi)各種蛋白質(zhì)提供了結(jié)合域。由于抗凝血藥物肝素結(jié)構(gòu)的多樣性和相對(duì)分子質(zhì)量的分散性，使其生物利用度低，半衰期短，還可能造成骨質(zhì)疏松和誘導(dǎo)血小板減少等副作用，促使研究人員通過(guò)化學(xué)裂解或者生物酶解等方法，將普通肝素制備成相對(duì)平均分子質(zhì)量分布為3500～6500的肝素衍生物，即低分子肝素（Lowmolecular weight heparin，LMWH），作為普通肝素的替代藥物。相比于普通肝素，LMWH具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，包括更可預(yù)見(jiàn)的藥理作用大幅度減少副作用持續(xù)的抗血栓活性，以及較高的生物利用度因此，LMWH已成為目前世界上主要使用的新型肝素類藥物。
那曲肝素鈣又名低分子肝素、速避凝，臨床用于預(yù)防手術(shù)后血栓栓塞、肺栓塞、深靜脈血栓形成、末梢血管病變等，也可用于血液透析時(shí)體外循環(huán)的抗凝劑，少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道可用于因肝素引起的過(guò)敏或血小板減少癥的替代治療以及一些栓塞性疾病的特殊治療。那曲肝素鈣的抗凝作用與其分子中具有強(qiáng)陰電荷的硫酸根有關(guān)，如硫酸基團(tuán)被水解或被帶強(qiáng)陽(yáng)電荷的魚(yú)精蛋白中和后，迅速失去抗凝活性。
【藥品概況】
通用名稱：那曲肝素鈣
英文名稱：Nadroparin Calcium           
別名：低分子肝素鈣，速避凝，速碧林，Low Molecular Heparin Calcium，F(xiàn)raxiparine
Cas No：9041-08-1     
【藥理作用】[4]
本品為腸黏膜的氨基葡聚糖（肝素）片段的鈣鹽，平均分子量為4500。與肝素相比，本品具有明顯的抗凝血因子X(jué)a活性，抗凝血因子IIa或抗凝血酶的活性較低。體外抗 Xa/抗IIa活性比值為4：1。經(jīng)藥效學(xué)研究證明，本品可抑制體內(nèi)外血栓和動(dòng)靜脈血栓的形成，但不影響血小板聚集和凝血因子I與血小板的結(jié)合。在發(fā)揮抗栓作用時(shí)，出血的可能性較小。
【合成路線】[5]
以肝素鈉為原料經(jīng)裂解、還原、超濾、濃縮后得到那曲肝素鈣的溶液，而后調(diào)節(jié)那曲肝素鈣溶液的濃度、醇沉過(guò)程中無(wú)水乙醇的用量、打漿過(guò)程中無(wú)水乙醇的用量和真空干燥時(shí)的溫度，最終得到那曲肝素鈣成品，具體包括如下5個(gè)步驟：
S1、通過(guò)加水或濃縮調(diào)節(jié)那曲肝素鈣的溶液質(zhì)量為肝素鈉質(zhì)量的3.5～8.2 倍；
S2、 向醇沉罐中加入無(wú)水乙醇，加入無(wú)水乙醇的體積與經(jīng)S1步驟處理后 的那曲肝素鈣溶液的體積的比值范圍為3～7，而后將那曲肝素鈣溶液全部滴入 醇沉罐，之后攪拌0.5～5小時(shí)，靜置1～60小時(shí)，形成沉淀靜置液；
S3、 從沉淀靜置液中吸出上清液，然后向剩余料液中加入無(wú)水乙醇并進(jìn)行 打漿，且加入的無(wú)水乙醇的體積是剩余料液體積的0.1～3倍，打漿時(shí)間為0.2～10 小時(shí)；
S4、對(duì)經(jīng)S3步驟處理后的料液進(jìn)行離心處理，并以70～99%的乙醇淋洗， 然后再離心甩干得到那曲肝素鈣濕品，所用乙醇的體積占肝素鈉質(zhì)量的1～10 L/Kg；
S5、將那曲肝素鈣濕品置于真空干燥箱干燥，真空度不低于-0.09MPa，先 常溫干燥1～15小時(shí)，再依次在30℃、45℃、60℃下各干燥0.5～10小時(shí)，最 后在80℃下干燥1～20小時(shí)。
【檢測(cè)方法】[3]
以1mol/L乙酸鈉（NaAc）溶液為介質(zhì)，那曲肝素鈣（NadroparinCalcium，NC）在鄰菲啰啉-硫酸鋅（phen-ZnSO4）體系中有顯著的紫外吸收峰（max為302nm），其吸光度與NC溶液的濃度成線性正比關(guān)系：
 
由此建立了一種新的測(cè)定NC的分析方法，該方法的線性范圍為5.38×10-3～3.87×10-2mol/L，檢出限為2.06×10-3mol/L；干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所得方法對(duì)鈣離子具有很強(qiáng)的抗干擾能力，將所建立的方法應(yīng)用于NC的實(shí)際生產(chǎn)工藝過(guò)程中，結(jié)果令人滿意。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[4]
皮下注射后3小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，生物利用度接近100%。靜脈或皮下給藥后，血漿抗Xa活性消除半衰期為2.2～3.6小時(shí)。本品通過(guò)非滲透性腎機(jī)制消除，血漿消除率為1.17L/h，腎損害患者比健康人血漿消除率明顯減少0.6～0.8L/h，半衰期約為3.5小時(shí)，老年患者的消除半衰期略有延長(zhǎng)。
【適應(yīng)癥】[4]
用于預(yù)防血栓栓塞性疾病，尤其是普外科手術(shù)或骨科手術(shù)后的深靜脈血栓形成，治療血栓栓塞性疾病及血液透析中預(yù)防透析器血凝塊形成。
【規(guī)格】[4]
注射劑：（以抗 Xa單位計(jì)）0.2ml：2050U、0.3ml：075U、0.4ml：4100U、0.6ml：6150U、0.8ml：8200U、1.0ml：10250U。
【用法用量】[4]
1. 治療血栓栓塞性疾?。浩は伦⑸?，每次0.01ml/kg，每日2 次（每12小時(shí)1次），連用10日。
2. 預(yù)防血栓栓塞性疾?。孩?普外科：術(shù)后皮下注射，每次 0.3ml，每日1次，持續(xù)至少7日，首劑應(yīng)在術(shù)前2～4小時(shí)用藥。 ②骨科手術(shù)：皮下注射，首劑于手術(shù)前12小時(shí)及術(shù)后12小時(shí)給藥，每日1次，劑量按體重給藥，體重<50kg者用0.2ml；50～ 69kg者用0.3ml；≥70kg者用 0.4ml。術(shù)前第4 日起，各為 0.3ml、0.4ml和0.6ml，均每日1 次，連用至少10日，直至患者可下床活動(dòng)。
3. 血透時(shí)預(yù)防血凝塊形成：每次血透開(kāi)始時(shí)經(jīng)動(dòng)脈單次給藥，體重<50kg者用0.3ml；50～ 69kg者用0.4ml；≥70kg者用 0.6ml。
【不良反應(yīng)】[4]
1. 偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，如紫癜、皮疹、發(fā)熱、注射部位瘙癢、皰疹和皮膚壞死。
2. 在治療中出血發(fā)生率低，常見(jiàn)注射部位血腫。
3. 偶有發(fā)生血小板減少（<1%）。
4. 少數(shù)患者可引起血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷酰基轉(zhuǎn)肽酶輕度升高，停藥后可恢復(fù)。
5. 尚有注射部位疼痛。
【藥物相互作用】[4]
本品與口服抗凝血藥、血小板抑制藥、非甾體抗炎藥、右旋糖酐和溶栓藥合用，可增加出血危險(xiǎn)，應(yīng)慎用或不用。
【注意事項(xiàng)】[4]
1. 皮下注射部位應(yīng)在腹壁前外側(cè)，左右方交替用，針頭應(yīng)在垂直而不是斜著進(jìn)入捏起的皮膚皺褶。應(yīng)用拇指和食指捏住皮膚皺褶直至注射完成。、
2. 對(duì)有肝素誘發(fā)血小板減少史的患者、有出血危險(xiǎn)的患者如嚴(yán)重未控制的高血壓、感染性心內(nèi)膜炎、先天性或獲得性出血性疾病、血小板減少、活動(dòng)性潰瘍、出血性腦卒中或近期內(nèi)腦、脊髓、眼部手術(shù)者以及接受脊髓或硬膜外麻醉和膜椎穿刺患者慎用；對(duì)嚴(yán)重肝病、腎功能不全、糖尿病視網(wǎng)膜病及近期消化道出血者慎用。 
3. 不能與肝素以單位換算的方式交換使用，低分子量肝素不同制劑之間也不能以該種方式交換使用，因各種不同制劑之間，分子量分布不同，抗Xa/抗IIa活性比不同，每種藥物必須按其各自單位使用。低分子量肝素不能肌注，也不能與其他注射劑混合應(yīng)用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
對(duì)哺乳期應(yīng)用，藥物是否通過(guò)人乳分泌尚不清楚，應(yīng)慎用。 
【聯(lián)合用藥】[6][7]
1. 硫酸氫氯吡格雷（波立維）聯(lián)合那曲肝素鈣（速碧林）治療不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）總有效率90%，療效高，安全性好，治療時(shí)不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。
2. 對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛在一般治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用那曲肝素鈣和辛伐他汀可有效減少心絞痛發(fā)作并改善心肌缺血，療效好，且安全可靠。

【主要參考資料】
[1] 趙立凡等. 電感耦合等離子體質(zhì)譜法測(cè)定那曲肝素鈣中痕量硼. 藥物分析雜志.2012,32(10):1842-1844.
[2] 胡平等. 離子色譜法測(cè)定藥物那曲肝素鈣中游離硫酸根含量.理化檢驗(yàn).2011,47(1):90-91.
[3] 張滌平等. 那曲肝素鈣的紫外光譜法檢測(cè)與應(yīng)用. 藥物生物技術(shù). 2013，20( 5):439～442.
[4] 任娟清 主編.實(shí)用藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2012.
[5] 鄭華淦等. 一種低乙醇?xì)埩舻哪乔嗡剽}生產(chǎn)工藝. 申請(qǐng)?zhí)朇N201310145040.0.申請(qǐng)日2013-04-24.
[6] 郭玉紅. 硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合那曲肝素鈣治療不穩(wěn)定心絞痛療效觀察. 天津藥學(xué).201 0 ,22(2):32-33.
[7] 田貴儒等. 那曲肝素鈣和辛伐他汀聯(lián)用治療不穩(wěn)定心絞痛臨床觀察. 中國(guó)醫(yī)學(xué)工程.2006, 14(3):298-302.