背景技術(shù)

4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯是一類重要的有機(jī)試劑和醫(yī)藥中間體，廣泛用作阿司咪唑 (息斯敏)、多潘立酮(鎮(zhèn)吐藥)等多種治療過敏性疾病和胃病的醫(yī)藥中間體。目前國內(nèi)關(guān)于該產(chǎn)品的研究很少且需求量比較大，工業(yè)化產(chǎn)品主要依靠國外進(jìn)口。

綠色有機(jī)合成，作為現(xiàn)今有機(jī)合成研究階段的重要前沿學(xué)科，已成為化學(xué)研究的重要方向。綠色有機(jī)合成主要是指選取沒有毒害的原料、環(huán)保的催化劑和沒有毒害的溶劑，選擇富含高的選擇性、高的轉(zhuǎn)化率，不生產(chǎn)或少生產(chǎn)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生危害的副產(chǎn)物進(jìn)行合成反應(yīng)，其主要目標(biāo)是利用新的合成工藝，開發(fā)單位產(chǎn)品排污量最低的，能源消耗最少的合成工藝和技術(shù)，并從根本上消除對(duì)環(huán)境的危害。本文將介紹采用一步法合成4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯，盡可能減少原料損耗、中間產(chǎn)物損失，減化處理步驟，減少溶劑的用量，做到工藝綠色化，為4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯產(chǎn)品的進(jìn)一步放大甚至工業(yè)化實(shí)驗(yàn)提供可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

合成方法

在裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗、恒速攪拌裝置的250mL四口燒瓶內(nèi)加入17.0g(0.1mol) 第二步反應(yīng)產(chǎn)物，12.8g(0.12mol)碳酸鈉，用水400mL攪拌溶解，室溫條件下滴加鹽酸羥胺7.2g(0.104mol)和200mL水配成的溶液，攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，析出結(jié)晶，過濾，將結(jié)晶溶于三氯甲烷600mL中，濾液用三氯甲烷提取數(shù)次，合并有機(jī)層，用無水碳酸鈉干燥，過濾。濾液回收溶劑，析出固體得粗品；用二異丙醚重結(jié)晶，得純度較高的產(chǎn)物4-羥亞胺基-1-哌啶甲酸乙酯。 

稱取4-羥亞胺基-1-哌啶甲酸乙酯18.6g(0.1mol)、異丙醇968ml、雷尼鎳50g加入高壓反應(yīng)釜，驗(yàn)證設(shè)備密封后，置換氫氣使釜壓達(dá)到1atm，設(shè)定反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)釜的轉(zhuǎn)速設(shè)為1000r/min，進(jìn)行反應(yīng)。每隔一段時(shí)間向釜內(nèi)補(bǔ)充氫氣，保持高壓反應(yīng)釜內(nèi)的壓力平衡。若高壓反應(yīng)釜內(nèi)壓力在0.5h內(nèi)沒有變化，結(jié)束反應(yīng)。通入自來水冷卻，待溫度下降到常溫(25℃)，排除氫氣，用氮?dú)庵脫Q氫氣2次，置換完畢后，靜置將上清液傾倒入大燒杯中，過濾除去RaneyNi，用異丙醇洗滌雷尼鎳催化劑三次，洗滌液和上清液合并，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑至干。將剩余物溶于丙醇400ml中，加入飽和的鹽酸異丙醇溶液直至固體析出完全為止。過濾，干燥，得到4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯的鹽酸鹽，mp213.4~215℃。將鹽酸鹽溶于熱異丙醇300ml，用30％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH近中性，分液分出有機(jī)層，把有機(jī)層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，回收溶劑，得到4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯。選取n(正己烷)：n(乙酸乙酯)=1：1的洗脫液，進(jìn)行過柱，能得 到純度為99％的高純度目標(biāo)產(chǎn)物4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯。

參考文獻(xiàn)

[1]張丁. 4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯的合成與表征[D]. 江蘇:南京理工大學(xué),2012. DOI:10.7666/d.Y2062306.