4-溴-2-氟吡啶是一種重要的有機合成中間體和醫(yī)藥中間體。吡啶環(huán)上4–位氟原子與2-位溴原子可以分別被其他原子或原子團取代合成1 ,2-聯(lián)吡啶或1 ,3-聯(lián)吡啶類化合物，這些化合物可以作為配體廣泛應用與合成。4-溴-2-氟吡啶還是用于制備神經(jīng)元保護、鎮(zhèn)痛、抗藥物依賴和抗帕金森病等藥物的前體。此外，吡啶類化合物在農(nóng)藥領域也有著比較廣泛的用途。^[1]

4-溴-2-氟吡啶的合成制備

以２-溴吡啶為起始原料經(jīng)過四步反應以克級規(guī)模合成了4-溴-2-氟吡啶：步間氯過氧苯甲酸合成中間體2，第二步濃硫酸與濃硝酸對2硝化反應得到3，第三步乙酸中還原鐵粉 還原3硝基得到氨基中間體4，第四步HBF對4氟化得到目標化合物4-溴-2-氟吡啶。^[1]

在合成中的應用

CPL中間體的合成

圓偏振發(fā)光（CPL）新型手性體系的構(gòu)建在化學傳感器、生物探針、有機光電器件和安全油墨中的應用日益受到研究者的關注。通常，簡單的CPL活性有機分子包括那些基于螺旋烯的分子，螺旋結(jié)構(gòu)，比那萘，環(huán)烷，手性大環(huán)，分子組裝，和基于協(xié)調(diào)的綜合體。Luxia Cui等以4-溴-2-氟吡啶為原料合成CPL的關鍵中間體，合成路線如下：^[2]

CDK2抑制劑的合成

周期依賴性激酶(CDKs)在細胞過程中發(fā)揮著重要而廣泛的作用。CDK2是控制細胞周期的過程，并與腫瘤的發(fā)展相關。Yaoguang Huang 等利用CDK的抑制特性設計和合成了用于癌癥治療的他克林衍生物。其中以4-溴-2-氟吡啶為原料合成的目標化合物合成路線如下：4-溴-2-氟吡啶（5）溶于THF中并用4-N-1-Boc-哌啶親核取代得到6二甲氨基磺酰氯、乙磺酰氯、環(huán)丙烷磺酰氯和環(huán)丙酰胺分別用6親核取代，得到7a–d。如上所述，在鈴木耦合和N-Boc脫保護后，獲得了產(chǎn)品ZLHT-3-6。^[3]

RXRα抑制劑的合成

抗有絲分裂藥物已被證明是一種有吸引力的癌癥治療策略，pRXRα和PLK1的相互作用對中心體成熟和有絲分裂進展起關鍵作用。靶向RXRα共激活劑結(jié)合位點的RXRα拮抗劑XS-060可以抑制pRXRα-PLK1相互作用，作為抗有絲分裂劑表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)表明，RXRα靶向抗有絲分裂藥物是一種有前途的癌癥治療策略。Jun Chen 等以XS-060作為先導化合物來設計和鑒定靶向RXRα的新型支架，該支架具有優(yōu)異的抗癌活性和更好的藥物樣性能。目標化合物主要通過縮合和鈴木偶聯(lián)反應合成。以4-溴-2-氟吡啶為原料合成中間體2-取代-4-吡啶硼酸鹽（2a-2d）。中間體 3a-3g與2-取代-4-吡啶硼酸鹽（2a-2d）偶聯(lián)，使用經(jīng)典的Pd催化鈴木偶聯(lián)反應，分別得到聯(lián)吡啶酰胺衍生物 A1-A19。^[4]

參考文獻

[1] 徐洲, 吳楠, 溫相如, 等. 2-溴-4-氟吡啶的合成及其對昆明小鼠的毒理實驗研究[J].徐州醫(yī)學院學報, 2011, 31(7): 449-451

[2] Cui L, Deyama K, Ichiki T, et al. Color-tuning and boosting circularly polarized luminescence performance of axially chiral tetra-BF 2 complexes by post-modifications. Journal of Materials Chemistry C, 2023, 11(7): 2574-2581.

[3] Huang Y, Li D, Xu C, et al. Discovery of novel and potent tacrine derivatives as CDK2 inhibitors. New Journal of Chemistry, 2022, 46(43): 20972-20984.

[4] Chen J, Zhao T, He F, et al. Discovery of bipyridine amide derivatives targeting pRXRα-PLK1 interaction for anticancer therapy. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 254: 115341.