402948-37-2

77326-36-4

405169-16-6

以2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酸乙酯（式1化合物，68g）和2-氨基-6-氟苯腈（式2化合物，151g）為原料，加入20倍體積的甲苯，在60℃下減壓蒸發(fā)至溶液體積減半。隨后，通入氮?dú)獠⒓尤?0倍體積的甲苯，控制內(nèi)部溫度在65℃以下，繼續(xù)減壓蒸餾除去甲苯。向殘留物中再次加入10倍體積的甲苯并通入氮?dú)?，檢測水分含量需低于300ppm。達(dá)標(biāo)后，冷卻至20℃，直接加入叔丁醇鉀固體（169g），在50℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完成后，用5倍體積的水在室溫至40℃下淬滅反應(yīng)。隨后，向粘性反應(yīng)溶液中加入5倍體積的四氫呋喃直至溶液澄清，然后用水洗滌，分離有機(jī)相和水相。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌后，蒸發(fā)四氫呋喃，加熱沉淀出固體，冷卻后過濾，得到最終產(chǎn)物4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮（多維伊馬替尼，173g），收率為88.4%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: CN105646449, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0029; 0030; 0031

[2] Chimia, 2006, vol. 60, # 9, p. 584 - 592

[3] Patent: WO2006/81445, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 44-45; 46

[4] Patent: WO2006/125130, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 70-71

[5] Patent: WO2006/127926, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 69-70

Dovitinib有效抑制FGFR1/3和VEFFR1-2，IC50為8-13 nM。Dovitinib對InsR, EGFR, c-Met, EphrinA2, Tie2, IGFR1,和HER2抑制效果不大。Dovitinib作用于FGF刺激的野生型B9細(xì)胞和F384L突變型B9細(xì)胞的生長顯示出強(qiáng)細(xì)胞毒性，IC50為25 nM。然而，Dovitinib作用于MINV突變型B9細(xì)胞顯示出低細(xì)胞毒性。Dovitinib抑制下游ERK1/2的磷酸化作用。 Dovitinib作用于MV4;11 (FLT-3 ITD突變型)時(shí)比作用于RS4;11 (FLT-3野生型)顯示出更高的抗惡性細(xì)胞增生的能力。 另一方面，Dovitinib也選擇性地抑制FGFR1癌基因配體2-FGFR-陽性的KG1和KG1A細(xì)胞系，這些細(xì)胞系有FGFR1癌基因配體2-FGFR１聚合基因。另外，Dovitinib抑制8p11骨髓增殖綜合征(EMS)病人的原代細(xì)胞生長。