1313725-88-0
中文名稱
沃利替尼
英文名稱
Volitinib
CAS
1313725-88-0
分子式
C17H15N9
分子量
345.36
MOL 文件
1313725-88-0.mol
更新日期
2025/08/06 16:07:08
1313725-88-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
沃利替尼沃利替尼AZD6094(HMPL-504)
(S)-1-(1-(IMIDAZO[1,2-A]
英文別名
HMPL-504AZD-6094)
EOS-60799
Volitinib
Savolitinib
Savolitinib (AZD6094)
Savolitinib (Volitinib
HMPL-504(AZD6094, Volitinib)
AZD6094,Volitinib, HMPL-504, Savolitinib
1-[(1S)-1-Imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyrazine
所屬類別
原料藥：替尼類抗腫瘤藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)205-207°C
密度1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)5.67±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色淺米色
InChIInChI=1S/C17H15N9/c1-11(12-3-4-15-18-5-6-25(15)10-12)26-17-16(22-23-26)19-8-14(21-17)13-7-20-24(2)9-13/h3-11H,1-2H3/t11-/m0/s1
InChIKeyXYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N
SMILESC12N=NN([C@H](C3=CN4C=CN=C4C=C3)C)C1=NC(C1=CN(C)N=C1)=CN=2
CAS 數(shù)據(jù)庫1313725-88-0
常見問題列表
c-Met激酶抑制劑
沃利替尼（Savolitinib，AZD6094/HMPL-504)是中國自主原創(chuàng)的高度選擇性口服間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子-酪氨酸激酶抑制劑（MET-TKI）。最初由和黃醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，阿斯利康在2011年就沃利替尼與其簽訂了全球?qū)＠S可、合作開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。沃利替尼的全球開發(fā)計(jì)劃包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）與腎癌（RCC），迄今為止，沃利替尼已在全球范圍內(nèi)逾1000名患者中開展研究，在MET基因突變的非小細(xì)胞肺癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌及胃癌患者中顯示出較好的臨床療效及可接受的安全性。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已將沃利替尼片治療MET 14外顯子跳躍突變NSCLC的新藥上市申請納入優(yōu)先審評。沃利替尼一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑。met基因是一種在多種癌種中都可出現(xiàn)的致癌基因，在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、胃癌及結(jié)直腸癌等都有一定的檢出率。沃利替尼對met基因的抑制作用是現(xiàn)有藥物克唑替尼的10倍，依靠如此高效的靶向抑制作用目前在多個(gè)癌種中獲得陽性結(jié)果。
賽沃替尼
2020年11月和黃醫(yī)藥正式官宣，savolitinib 的中文通用名由沃利替尼，更名為“ 賽沃替尼 ”，此次更名是根據(jù)國家藥典委員會的化學(xué)藥品通用名稱命名要求作出的修改。修改后的 “ 賽沃替尼 ” 將更好地對應(yīng)英文通用名savolitinib。賽沃替尼（savolitinib，原稱沃利替尼）是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服小分子MET抑制劑。而MET是一種在許多類型實(shí)體瘤中表現(xiàn)出功能異常的受體酪氨酸激酶，其作用包括促進(jìn)腫瘤生長、血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移。迄今為止，賽沃替尼已在全球范圍內(nèi)逾1,000名患者中開展研究。臨床試驗(yàn)顯示，賽沃替尼在多種MET基因異常的腫瘤中均表現(xiàn)出了良好的臨床療效，并且具有可接受的安全性特征。
應(yīng)用
沃利替尼是一種小分子新型靶向治療藥物，是c-Met受體酪氨酸激酶的高選擇性抑制劑，用于癌癥治療。生物活性
Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、選擇性的MET抑制劑，在對多種病例跡象中進(jìn)行臨床研發(fā)，如乳頭狀腎細(xì)胞癌。其對c-Met和p-Met的IC50分別為5 nM和3 nM。相對于所檢測的274種激酶，Savolitinib對c-Met具有精確的選擇性。制備方法
沃利替尼的合成以6-氨基-3-羧基吡啶（20.1）為起始原料，經(jīng)氯乙醛處理生成咪唑吡啶20.2。將羧酸轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺20.3，并用甲基溴化鎂處理得到甲基酮20.4。利用商業(yè)可得的氨基轉(zhuǎn)氨酶與輔因子吡哆醛磷酸和異丙胺作為氮源，將酮轉(zhuǎn)化為手性胺20.5。經(jīng)過工藝處理后，胺以二鹽酸鹽（20.5）的形式被分離。經(jīng)過堿性條件處理得到自由堿，隨后與商業(yè)可得的3,5-二溴吡嗪-2-胺（20.6）反應(yīng)得到仲胺20.7。接著，通過亞硝酰離子形成和環(huán)化得到了1,2,3-三唑20.8。最后，與20.9的Suzuki偶聯(lián)完成了Savolitinib（20）的構(gòu)建。硼酯20.9通過從4-溴-1-甲基-1H-吡唑通過鋰-鹵素交換和三異丙基硼酸酯淬滅后處理得到。
靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
p-Met
(Cell-free assay) | 3 nM |
|
c-Met
(Cell-free assay) | 5 nM |
體外研究
Volitinib具有精確的激酶選擇性和效力。在胃癌細(xì)胞株面板中，Volitinib具有高選擇性，在cMET調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞系中有效地抑制細(xì)胞生長（EC50的范圍為0.6 nM/L-12.5 nM/L）。Volitinib具有良好的細(xì)胞膜通透性，在Caco-2細(xì)胞單層中沒有外排轉(zhuǎn)運(yùn)。在人類肝臟微粒體中，Volitinib沒有顯著地可逆性或基于機(jī)理的CYP抑制作用。在人類肝臟細(xì)胞中，也不誘導(dǎo)CYP1A2和CYP3A4。
體內(nèi)研究
在小鼠藥代動力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)中（ICR小鼠），Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg)，半衰期為1.7小時(shí)。盡管其口服生物利用度僅為中等水平（F=27.2%），但其總的血漿暴露量高。在皮下注射U87MG的異種移植瘤模型中，Volitinib具有劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用。其處理將導(dǎo)致c-MET信號的藥效學(xué)的調(diào)整，在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的腫瘤瘀。Volitinib具有中等的血漿蛋白結(jié)合率，在大鼠、狗和人類中為60%~60%，在小鼠中為40%，在猴子中為80%；在大鼠中，volitinib在不同的組織器官中廣泛分布，在肝臟、腎臟中具有高暴露量，而在腦、脊髓和睪丸中的暴露量低于血漿暴露量。在小鼠、大鼠、狗的藥代動力學(xué)研究中，Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量，口服生物利用度分別為27.2%, 42.6%, 86.3%，體內(nèi)清除率（CL）分別為11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg，在穩(wěn)定狀態(tài)下的分布體積(Vss)分別為0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中，劑量為1-25 mg/kg的Volitinib具有線性藥代動力學(xué)特征，而在狗中，濃度為2-10 mg/kg的Volitinib具有先行藥代動力學(xué)。食物的攝取對其在狗中的藥代動力學(xué)幾乎沒有影響。而在猴子中，volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中，volitinib的低口服生物利用度可能是過度的首關(guān)提取所造成?？偟膩碚f，volitinib具有良好的臨床前PK/ADME屬性。