奧匹卡朋 Opicapone

奧匹卡朋（Opicapone，商品名：Ongentys）是一種新型、長效、選擇性兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，用于帕金森?。≒D）患者伴隨左旋多巴（Levodopa）/多巴脫羧酶抑制劑（DDCi）治療的劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（end-of-dose motor fluctuations，簡稱“開關(guān)現(xiàn)象”）。它通過抑制COMT酶，減少左旋多巴的外周代謝，延長和穩(wěn)定左旋多巴的血漿濃度，從而減少“關(guān)期”（OFF-time）并延長“開期”（ON-time）。以下是對奧匹卡朋的優(yōu)勢和作用機(jī)制的詳細(xì)介紹。

藥品優(yōu)勢

顯著減少“關(guān)期”時(shí)間：

• 奧匹卡朋（50 mg/日）在兩項(xiàng)關(guān)鍵3期試驗(yàn)（BIPARK-1和BIPARK-2，14-15周，n=1027）中顯示，與安慰劑相比，平均減少“關(guān)期”約60-117分鐘（安慰劑約56分鐘），增加“開期”約54-101分鐘，且不增加煩人異動(dòng)癥（troublesome dyskinesia）。與恩他卡朋（Entacapone，200 mg/次，隨左旋多巴服用）相比，奧匹卡朋50 mg非劣效，減少“關(guān)期”更多（117 vs. 96分鐘）。

• OPTIPARK開放標(biāo)簽研究（n=495，3-6個(gè)月）顯示，79.4%患者完成3個(gè)月治療，Clinician’s Global Impression of Change（CGI-C）評分表明，71%患者病情改善，Patient Global Impression of Change（PGI-C）評分中68%患者報(bào)告改善。

每日一次給藥，依從性高：

• 奧匹卡朋為長效COMT抑制劑，半衰期雖短（1-2小時(shí)），但單次50 mg劑量可抑制COMT活性超過24小時(shí)，允許睡前一次口服，簡化治療方案。相比恩他卡朋（需隨每次左旋多巴服用，4-10次/日），奧匹卡朋更方便，且無需頻繁調(diào)整劑量。

• 睡前服用（左旋多巴前或后至少1小時(shí)），不受進(jìn)食時(shí)間限制（食物減少吸收約20%），提高患者依從性。

高選擇性和安全性：

• 奧匹卡朋為第三代COMT抑制劑，親水性1,2,4-噁二唑類似物，含吡啶N-氧化物基團(tuán)，結(jié)合親和力高（Kd亞皮摩爾級），無細(xì)胞毒性。相比托卡朋（Tolcapone，因肝毒性需監(jiān)測肝功能），奧匹卡朋無肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，安全性優(yōu)于托卡朋，耐受性優(yōu)于恩他卡朋。

• BIPARK-1和BIPARK-2合并分析（n=766）顯示，奧匹卡朋組治療相關(guān)不良事件（TEAEs）發(fā)生率為63.3%（安慰劑57.2%），常見為異動(dòng)癥（16%）、便秘（6%）、失眠（4%），嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生率低（3-5%）。開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（1年）確認(rèn)長期安全性。

增強(qiáng)左旋多巴療效，靈活調(diào)整劑量：

• 奧匹卡朋顯著增加左旋多巴的生物利用度（AUC提高約74%），減少血漿濃度波動(dòng)。BIPARK-1試驗(yàn)中，50 mg奧匹卡朋組COMT活性抑制率達(dá)95%，優(yōu)于恩他卡朋（70%）。這允許醫(yī)生通過減少左旋多巴總劑量（平均減少10-20%）或延長給藥間隔，優(yōu)化個(gè)體化治療，減少異動(dòng)癥等副作用。

• OCEAN試驗(yàn)（Phase IV，n=預(yù)計(jì)500）初步顯示，奧匹卡朋50 mg可能緩解運(yùn)動(dòng)波動(dòng)相關(guān)疼痛（King’s PD Pain Scale Domain 3評分改善），提示額外非運(yùn)動(dòng)癥狀獲益。

適用于早期和晚期患者：

• EPSILON試驗(yàn)（Phase III，隨機(jī)雙盲）正在評估奧匹卡朋在早期帕金森病（無運(yùn)動(dòng)波動(dòng)）患者中的療效，初步數(shù)據(jù)支持其在疾病早期增強(qiáng)左旋多巴作用，延緩運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生。

• 晚期患者（伴運(yùn)動(dòng)波動(dòng)）中，奧匹卡朋對生物制劑（如多巴胺激動(dòng)劑）失敗者有效，OPTIPARK研究顯示，聯(lián)合其他抗帕金森藥（如MAO-B抑制劑、阿曼他丁）仍有效。

改善生活質(zhì)量：

• BIPARK-1和BIPARK-2的開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE，1年）顯示，奧匹卡朋維持“關(guān)期”減少和“開期”增加，PDQ-8（生活質(zhì)量）評分改善約2-3分。OPTIPARK研究中，NMSS（非運(yùn)動(dòng)癥狀評分）改善約10%，提示對睡眠、焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀的潛在益處。

作用機(jī)制

奧匹卡朋通過抑制COMT酶，減少左旋多巴的外周代謝，延長其作用時(shí)間，具體機(jī)制如下：

選擇性抑制COMT：

• COMT酶在外周（肝臟、腎臟）代謝左旋多巴為3-O-甲基多巴（3-OMD），降低左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的量。奧匹卡朋通過高親和力結(jié)合COMT（Kd<0.2 pM），競爭性抑制其活性，減少3-OMD生成，增加左旋多巴血漿AUC（約74%）和腦內(nèi)多巴胺水平。

• 奧匹卡朋為外周選擇性抑制劑，不通過血腦屏障，無中樞作用，副作用較少。

延長左旋多巴作用：

• 通過減少左旋多巴代謝，奧匹卡朋平滑血漿左旋多巴濃度曲線，降低劑末濃度下降（“關(guān)期”），延長“開期”時(shí)間。臨床上，50 mg/日奧匹卡朋使左旋多巴t1/2延長約2小時(shí)，Cmax穩(wěn)定。

• 相較恩他卡朋（多次給藥，抑制COMT約6-8小時(shí)），奧匹卡朋單次給藥持續(xù)抑制COMT>24小時(shí)。

減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)相關(guān)癥狀：

• 穩(wěn)定左旋多巴水平，減少“開關(guān)現(xiàn)象”（ON-OFF波動(dòng)）和劑末疼痛。OCEAN試驗(yàn)顯示，奧匹卡朋可能通過優(yōu)化多巴胺能通路，改善焦慮（MDS-NMS Domain B）和疼痛（KPPS Domain 3）。

藥代動(dòng)力學(xué)：

• 吸收：口服吸收迅速，t_max 1-2.5小時(shí)，生物利用度約20%（食物降低吸收20-30%）。

• 分布：血漿蛋白結(jié)合率>99%，表觀分布容積約29 L，外周作用為主。

• 代謝：主要經(jīng)肝臟代謝（CYP3A4、UGT），代謝物無活性。

• 排泄：糞便（70%）和尿液（20%）排泄，t_1/2 1-2小時(shí)，但COMT抑制作用持續(xù)>24小時(shí)。

• 外用：無外用制劑，僅口服膠囊（25 mg、50 mg）。

臨床應(yīng)用與特點(diǎn)

適應(yīng)癥：

• 帕金森病伴左旋多巴/DDCi治療的劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（成人）。

• 潛在適應(yīng)癥（研究中）：早期帕金森?。o運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，EPSILON試驗(yàn)）、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)相關(guān)疼痛（OCEAN試驗(yàn)）。

劑型與用法：

• 膠囊：25 mg、50 mg，每日1次，睡前口服，需與左旋多巴間隔≥1小時(shí)。

• 劑量：推薦50 mg/日，25 mg/日用于輕度癥狀或副作用不耐受者。起始治療后1-2周內(nèi)調(diào)整左旋多巴劑量（減少10-20%或延長間隔）。

• 療程：長期使用，需定期評估運(yùn)動(dòng)狀態(tài)（MDS-UPDRS、Hauser日記）。

• 兒童：無數(shù)據(jù)，未批準(zhǔn)。

療效證據(jù)：

• BIPARK-1（n=600，14-15周）：奧匹卡朋50 mg減少“關(guān)期”117分鐘（安慰劑56分鐘，恩他卡朋96分鐘），非劣效于恩他卡朋，優(yōu)于安慰劑（P<0.001）。

• BIPARK-2（n=427，14-15周）：50 mg減少“關(guān)期”101分鐘（安慰劑40分鐘），MDS-UPDRS III（運(yùn)動(dòng)評分）改善約5分（P<0.05）。

• OLE（1年，n=約800）：維持“關(guān)期”減少約100分鐘，PDQ-8改善2-3分，NMSS改善10%。

• OPTIPARK（n=495，3-6個(gè)月）：現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)，79%患者完成治療，CGI-C/PGI-C改善率70%，NMSS改善10%。

• OCEAN（進(jìn)行中）：50 mg可能減少波動(dòng)相關(guān)疼痛（KPPS Domain 3變化，P待定）。

局限性：

• 不治本：僅緩解癥狀，不減緩疾病進(jìn)展。

• 左旋多巴依賴：需聯(lián)合左旋多巴/DDCi，無單藥療效。

• 生活質(zhì)量數(shù)據(jù)有限：BIPARK試驗(yàn)未充分評估PDQ-39（全面生活質(zhì)量），OPTIPARK顯示PDQ-8改善但幅度小。

• 排除重癥患者：試驗(yàn)排除嚴(yán)重精神或心血管疾病患者，適用性待驗(yàn)證。

總結(jié)

奧匹卡朋是一種高效、長效、選擇性COMT抑制劑，通過增強(qiáng)左旋多巴生物利用度，顯著減少帕金森病患者的“關(guān)期”時(shí)間，延長“開期”，改善運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。其優(yōu)勢包括每日一次給藥、高選擇性、安全性好、靈活調(diào)整左旋多巴劑量，適合伴運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的成人患者。相比雙氯芬酸（鎮(zhèn)痛）、萘甲唑啉（鼻/眼減充血）、乙哌立松（肌肉松弛）、多替諾雷（降尿酸）、比拉斯?。惯^敏）和烏帕替尼（免疫調(diào)節(jié)），奧匹卡朋專用于帕金森病，可能聯(lián)合雙氯芬酸或乙哌立松緩解伴隨癥狀。使用需調(diào)整左旋多巴劑量，監(jiān)測異動(dòng)癥和感染風(fēng)險(xiǎn)，定期評估療效。中國患者可通過醫(yī)院處方獲取，市場可及性逐漸提高。