烏帕替尼 Upadacitinib

烏帕替尼（Upadacitinib，商品名：RINVOQ）是一種口服選擇性Janus激酶（JAK）抑制劑，主要通過抑制JAK1信號(hào)通路，減少炎癥反應(yīng)，用于治療多種自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、非放射性中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）、特應(yīng)性皮炎（AD）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）等。以下是對(duì)烏帕替尼的優(yōu)勢(shì)和作用機(jī)制的詳細(xì)介紹。

藥品優(yōu)勢(shì)

高效緩解炎癥和癥狀：

• 烏帕替尼在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中顯著改善關(guān)節(jié)腫痛、晨僵和功能障礙。SELECT計(jì)劃（5項(xiàng)3期試驗(yàn)，約4400例患者）顯示，15 mg/日烏帕替尼聯(lián)合或單藥治療，12周內(nèi)ACR20應(yīng)答率達(dá)65-71%（安慰劑28-36%），ACR70和低疾病活動(dòng)度（LDA）率分別達(dá)20-30%和40-50%，優(yōu)于甲氨蝶呤（MTX）或阿達(dá)利單抗（ADA）。

• 在特應(yīng)性皮炎（AD）中，15 mg/日或30 mg/日烏帕替尼使75%患者達(dá)到EASI-75（濕疹嚴(yán)重程度改善75%），優(yōu)于杜普利單抗（60%）。

選擇性JAK1抑制，副作用優(yōu)化：

• 烏帕替尼對(duì)JAK1的選擇性高于JAK2、JAK3和TYK2（體外IC50比值>40倍），理論上減少JAK2（貧血）或JAK3（免疫抑制）相關(guān)副作用，優(yōu)于非選擇性JAK抑制劑（如托法替尼）。

• 臨床上，15 mg/日烏帕替尼的帶狀皰疹（3-5%）和肌酸激酶（CPK）升高（2-4%）發(fā)生率高于阿達(dá)利單抗，但嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和心血管事件（MACE）與阿達(dá)利單抗相當(dāng)。

快速起效，持續(xù)療效：

• 口服后1-2小時(shí)達(dá)峰，癥狀改善在2周內(nèi)顯著（DAS28-CRP降低2.5 vs. 阿巴西普2.0，P<0.001）。SELECT-BEYOND研究顯示，生物制劑失敗患者中，75%在240周內(nèi)維持LDA，50%達(dá)臨床緩解。

• 單藥治療MTX初治患者，15 mg/日抑制X線關(guān)節(jié)破壞（mTSS變化0.2 vs. MTX 0.9，P<0.01）。

每日一次給藥，依從性高：

• 15 mg或30 mg每日1次，片劑形式，適合長期管理?？崭够螂S餐服用均可，吸收不受食物影響，患者依從性優(yōu)于靜脈給藥的生物制劑（如阿巴西普）。

廣譜適應(yīng)癥：

• 獲批用于RA、PsA、AS、nr-axSpA、AD、UC、CD等多種疾病，覆蓋成人及≥12歲青少年（AD）。SELECT計(jì)劃顯示，烏帕替尼在MTX初治、MTX失敗和生物制劑失敗患者中均有效。

• 成本效益分析（英國）表明，烏帕替尼作為TNF抑制劑失敗后的二線治療，相比TNF循環(huán)或托法替尼，QALY增益更高（3.16年 vs. 0.72-2.16年），具成本效益。

適合難治性患者：

• 對(duì)生物制劑（bDMARDs）或傳統(tǒng)DMARDs（如MTX）應(yīng)答不足或不耐受的患者，烏帕替尼提供替代方案。SELECT-CHOICE試驗(yàn)顯示，烏帕替尼優(yōu)于阿巴西普（DAS28-CRP降低2.52 vs. 2.00，P<0.001）。

作用機(jī)制

烏帕替尼通過選擇性抑制JAK1信號(hào)通路，阻斷炎癥因子信號(hào)傳導(dǎo)，緩解自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制如下：

選擇性抑制JAK1：

• JAK1參與多種促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-2、IFN-γ）的信號(hào)傳導(dǎo)，驅(qū)動(dòng)RA、AD等疾病的炎癥。烏帕替尼通過結(jié)合JAK1的ATP位點(diǎn)（IC50 43 nM），阻斷STAT磷酸化，抑制下游炎癥基因表達(dá)。

• 體外研究顯示，烏帕替尼對(duì)JAK1的抑制強(qiáng)于JAK2（>40倍）、JAK3（>100倍）和TYK2（>100倍），減少非特異性副作用。

抗炎和免疫調(diào)節(jié)：

• 抑制IL-6信號(hào)，減少C反應(yīng)蛋白（CRP）和滑膜炎癥，改善RA關(guān)節(jié)腫痛和AD皮膚炎癥。

• 抑制IL-2和IFN-γ信號(hào)，降低T細(xì)胞過度激活，緩解自身免疫反應(yīng)。

• 體外實(shí)驗(yàn)表明，烏帕替尼在人白細(xì)胞中選擇性阻斷JAK1依賴的IL-6和IL-23信號(hào)（EC50 10-20 nM）。

抑制關(guān)節(jié)破壞：

• 通過降低滑膜炎癥和破骨細(xì)胞活性，烏帕替尼減少RA患者骨侵蝕和軟骨破壞。SELECT-EARLY試驗(yàn)顯示，15 mg/日烏帕替尼在24周內(nèi)使mTSS進(jìn)展降低80%（0.2 vs. MTX 1.0）。

藥代動(dòng)力學(xué)：

• 吸收：口服吸收迅速，生物利用度約74%，tmax 1-2小時(shí)，Cmax與劑量成正比（15-30 mg）。

• 分布：血漿蛋白結(jié)合率約52%，表觀分布容積約280 L。

• 代謝：主要經(jīng)CYP3A4代謝，少量CYP2D6，代謝物無活性。

• 排泄：尿液（38%）和糞便（48%）排泄，t_1/2 8-14小時(shí)。

• 外用：無外用制劑，僅口服片劑。

臨床應(yīng)用與特點(diǎn)

適應(yīng)癥：

• 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：成人中重度RA，TNF抑制劑應(yīng)答不足或不耐受。

• 銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、非放射性中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）：TNF抑制劑失敗者。

• 特應(yīng)性皮炎（AD）：≥12歲中重度AD，系統(tǒng)治療失敗或不適用。

• 潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）：TNF抑制劑失敗者。

劑型與用法：

• 片劑：15 mg、30 mg，每日1次，隨餐或空腹。

• RA/PsA/AS/nr-axSpA：15 mg/日。

• AD：15 mg/日（輕癥或青少年），30 mg/日（重癥成人）。

• UC/CD：誘導(dǎo)45 mg/日（8-16周），維持15-30 mg/日。

• 療程：急性癥狀12-24周，慢性疾病長期使用，需定期評(píng)估。

• 兒童：僅AD≥12歲獲批，RA等<2歲兒童未批準(zhǔn)。

療效證據(jù)：

• RA（SELECT-COMPARE，n=1629）：15 mg/日烏帕替尼+MTX，12周ACR20達(dá)71%（阿達(dá)利單抗59%，安慰劑36%），DAS28-CRP<2.6（緩解）達(dá)29%（阿達(dá)利單抗18%）。

• AD（Measure Up 1/2，n=1700）：15 mg/日使60-65%患者達(dá)EASI-75，30 mg/日達(dá)70-75%，優(yōu)于安慰劑（10-15%）。

• UC（U-ACHIEVE，n=988）：45 mg/日誘導(dǎo)8周，臨床緩解率26%（安慰劑5%）。

• 長期（SELECT-BEYOND，5年）：生物制劑失敗者，75%維持LDA，50%達(dá)緩解，X線進(jìn)展抑制。

局限性：

• 感染風(fēng)險(xiǎn)：帶狀皰疹（3-5%）、上呼吸道感染（10-15%）較常見，需TB篩查。

• 不推薦聯(lián)合：與其他JAK抑制劑、bDMARDs或強(qiáng)免疫抑制劑（如環(huán)孢素）合用增加風(fēng)險(xiǎn)。

• 高劑量（30 mg）：僅AD和UC/CD獲批，RA僅15 mg，30 mg安全性數(shù)據(jù)有限。

總結(jié)

烏帕替尼是一種高效、選擇性JAK1抑制劑，通過阻斷炎癥信號(hào)，治療RA、AD、UC等多種自身免疫病。其優(yōu)勢(shì)包括快速起效、持續(xù)緩解、抑制關(guān)節(jié)破壞、每日一次給藥和廣譜適應(yīng)癥，特別適合TNF抑制劑或MTX失敗的難治性患者。相比雙氯芬酸（癥狀緩解）、萘甲唑啉（局部抗過敏）、乙哌立松（肌肉松弛）、多替諾雷（降尿酸）和比拉斯?。菇M胺），烏帕替尼為系統(tǒng)性疾病控制，可聯(lián)合NSAIDs或比拉斯汀增強(qiáng)療效。使用需監(jiān)測(cè)感染、帶狀皰疹和心血管風(fēng)險(xiǎn)，避免活疫苗，定期評(píng)估療效和安全性。