阿法替尼雜質(zhì)

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：A003114

• 英文名：Afatinib Impurity 114

• 英文別名：N-(3 - 氯 - 4 - 氟苯基)-7 - 氟 - 6 - 硝基喹唑啉 - 4 - 胺

• CAS 號：162012-67-1

• 分子式：C??H?ClF?N?O?

• 分子量：336.68

• 優(yōu)勢

• 高純度標(biāo)準(zhǔn)品：經(jīng) HPLC 檢測純度≥99.0%，通過 NMR（1H, 13C）、HRMS 及元素分析確證結(jié)構(gòu)，適用于阿法替尼（Afatinib）雜質(zhì)的精準(zhǔn)分析。

• 穩(wěn)定性保障：在 - 20℃避光密封條件下儲存，有效期達(dá) 24 個月，溶液狀態(tài)（如乙腈）下 3 個月內(nèi)降解率＜0.5%，確保實驗數(shù)據(jù)可靠。

• 應(yīng)用

• 質(zhì)量控制檢測：用于阿法替尼原料藥及制劑中雜質(zhì) 114 的 UPLC-MS/MS 檢測，控制雜質(zhì)含量符合 ICH Q3A 標(biāo)準(zhǔn)（≤0.1%）。

• 工藝優(yōu)化研究：在阿法替尼合成中，監(jiān)測該雜質(zhì)的生成路徑，通過調(diào)整硝化反應(yīng)溫度（如控制在 0-5℃）和氟化試劑用量，降低雜質(zhì)生成量達(dá) 60% 以上。

• 方法學(xué)驗證：作為標(biāo)準(zhǔn)品用于開發(fā)雜質(zhì)檢測方法，驗證 UPLC 的分離度（≥2.0）和檢測限（0.005 ng/mL）。

• 背景描述

• 阿法替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌。雜質(zhì) 114 可能源于阿法替尼合成中喹唑啉環(huán)的硝化或鹵化副反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)中的硝基和鹵代基團(tuán)可能影響藥物的穩(wěn)定性及藥效。隨著 EMA 對抗腫瘤藥物雜質(zhì)控制要求的提升，對該類工藝雜質(zhì)的研究成為保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。

• 研究現(xiàn)狀

• 檢測技術(shù)：采用 UPLC-MS/MS 聯(lián)用技術(shù)，以 C18 柱（1.7μm）和 0.1% 甲酸水 - 乙腈梯度洗脫，2.8 分鐘內(nèi)完成分離，檢測限達(dá) 0.003 ng/mL，滿足高靈敏度分析需求。

• 生成機(jī)制：研究表明，雜質(zhì) 114 由 3 - 氯 - 4 - 氟苯胺與 7 - 氟 - 6 - 硝基喹唑啉中間體在縮合反應(yīng)中生成，優(yōu)化反應(yīng) pH（控制在 7.0-7.5）和反應(yīng)時間（≤4 小時）可有效抑制副反應(yīng)。

• 安全性評估：體外細(xì)胞毒性實驗顯示，該雜質(zhì)對 A549 細(xì)胞的 IC??為 56.7 μM（阿法替尼 IC??為 0.12 μM），毒性較低但需控制限度≤0.1%，目前通過加速穩(wěn)定性試驗持續(xù)監(jiān)控其降解行為。

• 英文版

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