研究背景
手性胺是藥物（40-45%小分子藥物含該結(jié)構(gòu)）、農(nóng)藥和天然產(chǎn)物的核心骨架，傳統(tǒng)合成方法（如外消旋體拆分、亞胺不對(duì)稱氫化）需預(yù)制備底物或使用高壓氫氣/化學(xué)計(jì)量試劑，原子經(jīng)濟(jì)性低。借氫策略通過(guò)催化氧化-縮合-還原級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以醇為氫源，避免中間體分離和外部氧化劑/還原劑，僅生成水副產(chǎn)物，符合綠色化學(xué)理念。鐵作為廉價(jià)、生物相容性金屬，其催化的仲醇對(duì)映匯聚胺化尚未實(shí)現(xiàn)。東華大學(xué)劉為萍/紀(jì)柏林/汕頭大學(xué)倪紹飛團(tuán)隊(duì)以手性磷酸（CPA）作為外部手性誘導(dǎo)劑，實(shí)現(xiàn)了鐵催化外消旋仲醇與胺的對(duì)映匯聚胺化反應(yīng)（圖1）。
圖1 手性胺的合成策略
條件篩選
作者以1-苯乙醇（1a）和苯胺（2a）為基準(zhǔn)底物展開(kāi)研究（圖 2）。在(環(huán)戊二烯酮)鐵配合物（Fe-1）作為催化劑、Me?NO和4Å分子篩存在下，以甲苯為溶劑對(duì)一系列手性磷酸進(jìn)行了考察（圖 2A）。值得注意的是，CPA苯基部分2,6-位取代基的空間位阻對(duì)反應(yīng)收率和對(duì)映選擇性有顯著影響。具體而言，引入2,4,6-三環(huán)戊基（CPA-5）和2,4,6-三環(huán)己基（CPA-6）取代基可提升反應(yīng)性能，其中2,4,6-三異丙基（CPA-7）實(shí)現(xiàn)以82% 收率，81% ee得到目標(biāo)產(chǎn)物。確定CPA-7為最佳手性磷酸后，作者進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件。篩選了多種鐵催化劑（Fe-1至Fe-5）與CPA-7的組合，以提高效率和選擇性（圖 2B）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明鐵催化劑和CPA均不可或缺：無(wú)鐵催化劑時(shí)反應(yīng)不進(jìn)行，無(wú)CPA時(shí)僅生成痕量產(chǎn)物，突顯了兩者的協(xié)同作用。溶劑篩選顯示反應(yīng)表現(xiàn)出對(duì)低極性溶劑的傾向性：乙苯作為溶劑時(shí)效率相近，均三甲苯和鄰二甲苯則效果更佳。通過(guò)增加鐵催化劑和CPA-7的負(fù)載量，調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度、濃度和時(shí)間，成功以98%收率和95% ee 生成了目標(biāo)胺化產(chǎn)物。
圖2 條件篩選
底物范圍
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)苯胺類底物2的適用性展開(kāi)探索（圖3）。結(jié)果表明，目標(biāo)手性胺能以良好至優(yōu)異收率及高對(duì)映選擇性合成，官能團(tuán)耐受性顯著：鄰甲基苯胺（4）因位阻致收率與ee略降；間位取代苯胺、對(duì)位鹵代苯胺（5-14）及含強(qiáng)吸電子基團(tuán)苯胺（15-18）分別以高收率、中等收率反應(yīng)，且對(duì)映選擇性均優(yōu)異；3,5-二甲基苯胺（20）等芳香胺及雜環(huán)苯胺（23-31）亦適用，29的單晶衍射證實(shí)產(chǎn)物構(gòu)型為R型。仲醇底物拓展顯示，鹵素取代芳醇等表現(xiàn)良好，脂肪族仲醇收率高但對(duì)映選擇性中等。該體系對(duì)氨基酸及肽類兼容優(yōu)異，氨基酸及二肽、三肽底物均能獲得高ee值產(chǎn)物。
圖3 底物拓展-舉例
機(jī)理探究
DFT計(jì)算表明反應(yīng)遵循借氫路徑，所有中間體和過(guò)渡態(tài)均為單線態(tài)（圖4）。關(guān)鍵步驟包括Fe催化劑活化、醇氧化為酮、亞胺形成及氫轉(zhuǎn)移。手性磷酸通過(guò)氫鍵與亞胺作用，其空間位阻（如2,4,6-三異丙基取代）使TS4與TS4-1能量差達(dá)3.8 kcal/mol，決定了反應(yīng)優(yōu)秀的對(duì)映選擇性。Fe-1的二面角（104.3°）大于Fe-4（31.3°），形成更受限催化口袋，結(jié)合C-H…π相互作用穩(wěn)定優(yōu)勢(shì)過(guò)渡態(tài)，控制產(chǎn)物構(gòu)型。計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，闡明了手性環(huán)境對(duì)選擇性的決定作用。
圖4 DFT計(jì)算
總結(jié)
本研究開(kāi)發(fā)了一種鐵催化、CPA介導(dǎo)的借氫策略，實(shí)現(xiàn)仲醇與苯胺的對(duì)映匯聚胺化反應(yīng)。該方法具有廣泛的底物范圍和優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，可高效合成手性胺。與肽的兼容性以及對(duì)鹵素、氰基、酯基、無(wú)NH氨基和烯烴的耐受性，為進(jìn)一步官能化提供了可能。機(jī)理研究表明反應(yīng)遵循借氫過(guò)程，DFT計(jì)算進(jìn)一步證明手性環(huán)境在控制對(duì)映選擇性中的關(guān)鍵作用。
文獻(xiàn)詳情
作者：Fan Sun, Bo-Xuan Yao, Siyi Wang, Bolin Ji, Shao-Fei Ni, and Weiping Liu
題目：Iron-Catalyzed Enantioconvergent Amination of Alcohols
DOI：10.1021/jacs.5c07101 (https://doi.org/10.1021/jacs.5c07101)