簡介

N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽因其分子結(jié)構(gòu)與警示結(jié)構(gòu)的鹵代烷烴相似，被國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心歸為潛在遺傳毒性雜質(zhì)，其檢測方法主要是液相色譜法且報道較少。根據(jù)歐洲藥物評審組織人用藥品委員會《遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則》和人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會中關(guān)于基因毒雜質(zhì)的相關(guān)要求及藥物劑型和氨磷汀日用量規(guī)定，N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽的控制限度為不得過0. 001‰。由于限度較低，一般的液相色譜法無法滿足檢測要求?，F(xiàn)參照2020年版《中國藥典》中四部通則0512液相色譜法和通則0431質(zhì)譜法，采用液質(zhì)聯(lián)用法測定氨磷汀原料藥中N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽的含量[1]。

圖1 N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽的性狀

合成

在氮氣凈化手套箱中，裝有機械攪拌器、熱電偶、氮氣進口適配器和隔膜的3升4頸圓底燒瓶，充注2-（3-氨基丙基氨基）乙醇(144 g；1.22 mol)和磺烷(1.00 L；10.5摩爾)。這被帶到通風(fēng)柜，在那里它被連接到氮氣線，隔膜被一個適配器取代，該適配器將1/8英寸直徑的Teflon?管連接到HBr講座瓶上。在攪拌過程中，溴化氫（HBr）氣體以允許溫度上升到約130°C的速率進入地下。在熱演化停止，HBr不再被吸收后，停止添加；兩個等價物發(fā)生了反應(yīng)，生成了起始醇的二氫溴鹽。將反應(yīng)瓶上的適配器替換為含有三溴化磷（PBr3） （132 g, 0.487 mol， 1.2當量）的等壓滴漏斗，在約110°至約130°C之間的溫度下添加約10分鐘。然后將溶液在120°C的氮氣下攪拌20分鐘，之后產(chǎn)品結(jié)晶成厚餅。添加額外的磺胺（380 mL），得到可在120°C下攪拌的漿液。一段時間后，熱漿液通過3/8”聚丙烯管轉(zhuǎn)移，并將其放入2l丙酮中，在4l燒杯中攪拌（三份大約相等）以沉淀產(chǎn)品。在每一部分之后，固體被過濾并用丙酮沖洗，燒杯中充入2l的新鮮丙酮用于下一部分。最后，用丙酮沖洗圓底燒瓶，所得固體與其他部分混合。通過氮氣在過濾床上過夜干燥固體，得到標題化合物N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽391 g （1.14 mol, 94%）淡黃色吸濕粉末[2]。

含量測定

采用LC－MS法測定氨磷汀原料藥中N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽的含量。樣品用水溶解稀釋，采用Waters CORTECS?T3色譜柱，流動相為0.1%七氟丁酸水溶液－0.1%七氟丁酸乙腈，梯度洗脫，柱溫35 ℃ ，流速0.3 mL·min－1，進樣量5 μL。質(zhì)譜采用電噴霧正離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測，檢測離子對為m/z 181.0→136. 0。按外標法進行定量。結(jié)果 N － ( 2 －溴乙基) － 1，3 －丙二胺二氫溴酸鹽的線性范圍為10.17～203.31 ng·mL － 1 ( r = 0.9985) ，檢出限為5.08 ng·mL－1，定量限為10.17 ng·mL－1,儀器的精密度和方法重復(fù)性的RSD均＜10% ;平均回收率為85.8% ，RSD = 2.9% ( n = 6) ; 3批樣品中均未檢出N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽。充分證明所用方法簡單、高效、重復(fù)性好，可用于檢測氨磷汀原料藥中N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽的含量[1]。

參考文獻

[1] 王倩,王雪芹,朱艷春,等. LC-MS法測定氨磷汀原料藥中的N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽 [J]. 華西藥學(xué)雜志, 2023, 38 (04): 441-443. DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2023.04.018.

[2] Albemarle Corporation. Process for the preparation of (ω-aminoalkylamino)alkyl halides and their conversion to amifostine. World Intellectual Property Organization.