(1R,8S,9S)-雙環(huán)[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇((1R,8S,9S)-Bicyclo[6.1.0]non-4-yne-9-methanol, CAS: 1263166-90-0)為白色固體，分子式C10H14O，分子量150.22。

圖1. (1R,8S,9S)-雙環(huán)[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇結(jié)構(gòu)

制備方法

首先，在醋酸銠催化下，將重氮乙酸乙酯緩慢加入過量1,5-環(huán)辛二烯（8當(dāng)量）的二氯甲烷溶液中，以2:1的比例獲得非對映異構(gòu)體exo-IIa.1（(1R,8S,9R)）和endo-IIa.1（(1R,8S,9S)型）（總收率82%）。經(jīng)硅膠柱層析分離后，對endo-IIa.1進(jìn)行三步連續(xù)反應(yīng)（還原、溴化和消除）：（1）采用LiAlH?在30分鐘內(nèi)還原酯基，所得粗品醇中間體無需純化即可直接用于下一步；（2）30分鐘內(nèi)完成溴化反應(yīng)；（3）最后將二溴化物與過量KOtBu在THF中（0°C→回流，2小時(shí)）反應(yīng)，以61%的總收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(1R,8S,9S)-雙環(huán)[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇（endo-IIa.2）。[1]

Proton NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ 3.73 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 6H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (tt, J= 9.1, 7.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 2H)

Carbon-13 NMR (126 MHz, CDCl3) δ 99.02, 60.16, 29.19, 21.65, 21.56, 20.17

HRMS(EI+): calculated for C10H14O+ [M + 1H]+, 150.1045; found 150.1027 (Δ = - 12 ppm)

應(yīng)用

(1R,8S,9S)-雙環(huán)[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇是重要的有機(jī)合成原料，在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)等領(lǐng)域有著較為廣泛的應(yīng)用，下面簡述近年來所開發(fā)的部分應(yīng)用。

Click反應(yīng)：Bernard, Sabrina等[2]報(bào)道了一種基于亞氨基斯德酮（iminosydnones）與張力環(huán)炔（如I + II → III + N-芐基脲）的新型生物正交"點(diǎn)擊-釋放"反應(yīng)。該轉(zhuǎn)化在生理?xiàng)l件下通過亞氨基斯德酮的連接與斷裂同步生成兩種產(chǎn)物。經(jīng)優(yōu)化的亞氨基斯德酮衍生物成功應(yīng)用于可切割連接子的設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)的創(chuàng)新修飾，為藥物釋放和靶點(diǎn)垂釣領(lǐng)域開辟了新方向。此項(xiàng)點(diǎn)擊-釋放技術(shù)能夠在溫和的生物正交條件下，將蛋白質(zhì)上的標(biāo)簽替換為功能化環(huán)辛炔。Mboyi, Cleve D等人[3]利用該化合物開發(fā)了兩類新型雙點(diǎn)擊功能化S-芳基四嗪化合物，為生物正交標(biāo)記與交聯(lián)提供了創(chuàng)新工具。通過銅催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成的這些化合物具有以下特性：（1）鄰位溴代S-芳基四嗪經(jīng)同源偶聯(lián)生成雙四嗪化合物，其結(jié)構(gòu)特征為面對面排列的四嗪核心，并通過[N]8 π-堆積作用穩(wěn)定構(gòu)象；（2）在逆電子需求Diels-Alder（iEDDA）環(huán)加成反應(yīng)中，雙四嗪化合物可形成獨(dú)特的訂書釘結(jié)構(gòu)；（3）S-芳基四嗪的鄰位疊氮化修飾引入了第二個(gè)分子間可點(diǎn)擊官能團(tuán)，實(shí)現(xiàn)了雙重點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)?；谠擃愃泥夯衔?，他們成功實(shí)現(xiàn)了熒光團(tuán)逐步引入和iEDDA環(huán)加成反應(yīng)（包括抗體生物偶聯(lián)），該方法還可拓展至（硫）醚化、膦化、三氟甲基化以及多種含氮生物活性雜環(huán)的引入。

新型蛋白質(zhì)亞磺酸捕獲劑：Poole, Thomas H等人[4]開發(fā)了一種基于高張力雙環(huán)[6.1.0]壬炔（BCN）衍生物的蛋白質(zhì)亞磺酸捕獲新策略。蛋白質(zhì)亞磺酸作為活性氧物種與蛋白巰基反應(yīng)的產(chǎn)物，通過直接作用或后續(xù)形成二硫鍵調(diào)控酶和轉(zhuǎn)錄因子功能。傳統(tǒng)檢測方法使用二甲雙酮等親核1,3-二羰基探針與半胱氨酸衍生的蛋白亞磺酸形成共價(jià)加合物，而本研究發(fā)現(xiàn)BCN環(huán)炔能以協(xié)同機(jī)制高效捕獲亞磺酸（反應(yīng)速率較1,3-二羰基試劑提升100倍以上），生成穩(wěn)定的烯基亞砜產(chǎn)物。這類張力環(huán)炔探針具有以下特征：（1）特異性識(shí)別亞磺酸氧代形式，不與硫醇、二硫鍵、亞磺酸或S-亞硝基化半胱氨酸反應(yīng)；（2）細(xì)胞毒性可控；（3）反應(yīng)動(dòng)力學(xué)足以競爭生理性硫化學(xué)反應(yīng)。該技術(shù)為發(fā)現(xiàn)未知亞磺酸位點(diǎn)及其母蛋白提供了新型生物正交工具，將推動(dòng)細(xì)胞氧化還原調(diào)控機(jī)制的深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Van Delft, Floris Louis; Rutjes, Floris Petrus Johannes Theodorus; Dommerholt, Frederik Jan. Preparation of fused cyclooctyne compounds for bioorthogonal labeling, imaging, or modification of target molecules. US9222940 B2.

[2] Bernard S, Audisio D, Riomet M, Bregant S, Sallustrau A, Plougastel L, Decuypere E, Gabillet S, Kumar RA, Elyian J, Trinh MN. Bioorthogonal click and release reaction of iminosydnones with cycloalkynes. Angewandte Chemie International Edition. 2017, 56(49):15612-6.

[3] Mboyi CD, Vivier D, Daher A, Fleurat‐Lessard P, Cattey H, Devillers CH, Bernhard C, Denat F, Roger J, Hierso JC. Bridge‐Clamp Bis (tetrazine) s with [N] 8 π‐Stacking Interactions and Azido‐s‐Aryl Tetrazines: Two Classes of Doubly Clickable Tetrazines. Angewandte Chemie. 2020, 132(3):1165-70.

[4] Poole TH, Reisz JA, Zhao W, Poole LB, Furdui CM, King SB. Strained cycloalkynes as new protein sulfenic acid traps. Journal of the American Chemical Society. 2014, 136(17):6167-70.