匹伐他汀鈣中間體是一種官能團(tuán)化的烷基三苯基溴化膦類化合物，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和較好的結(jié)晶性質(zhì)，它在水中的溶解性差并且難溶于低極性的醚類有機(jī)溶劑。匹伐他汀鈣中間體可由L-(-)蘋(píng)果酸為起始原料，經(jīng)甲酯化，硼烷選擇性還原，三苯甲基保護(hù)等一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)制備得到，該物質(zhì)主要用于藥物分子匹伐他汀鈣的工藝合成。

制備方法

圖1 匹伐他汀鈣中間體的制備方法

在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中將3-溴甲基-2-環(huán)丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉溶解于干燥的四氫呋喃中，然后往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入三苯基膦，將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮處理，然后對(duì)所得的反應(yīng)剩余物通過(guò)石油醚打漿純化處理即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子匹伐他汀鈣中間體。[1]

合成工藝改進(jìn)

有研究人員報(bào)道以L-(-)蘋(píng)果酸為起始原料，經(jīng)甲酯化，硼烷選擇性還原，三苯甲基保護(hù)，克萊森酯縮合，立體選擇性還原,縮酮保護(hù)，脫三苯甲基保護(hù)，斯文氧化制得匹伐他汀鈣中間體(3R,5S)-3,5-二羥基-6-氧代-3,5-O-亞異丙基己酸叔丁酯，收率為21.2%，降低了生產(chǎn)成本，提高了收率，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。[2]

合成藥物分子匹伐他汀鈣

在二甲基亞砜的0.751 Kg叔丁基-2-（(4R,6S)-6- 2,2-二甲基-1,3-二氧六-4-基）乙酸酯溶液中，加入1 Kg匹伐他汀鈣中間體和0.67 Kg碳酸鉀。將所得的反應(yīng)混合物在25℃氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)大約10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將所得的反應(yīng)混合物用水淬滅，然后用甲苯萃取。將有機(jī)層濃縮，然后將所得的剩余物在甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[3]

參考文獻(xiàn)

[1] Fabris, Jan; The use of a lactonized statin side-chain precursor in a concise and efficient assembly of pitavastatin, Synthesis (2012), 44(11), 1700-1710.

[2] 單繼雷,湯旗,李志裕,等.匹伐他汀鈣中間體的合成工藝改進(jìn)[J].精細(xì)化工中間體, 2008, 38(5):3.

[3] Process for preparation of pitavastatin calcium, Dwivedi, Shriprakash Dhar; et al, India Patent, Patent Number:WO2012025939.