背景及概述^【1】

匹伐他汀鈣化學(xué)名為（3R，5S，6E）-7-［2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈣，系日本化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社與興和株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)的第三代他汀類藥物， 于2003年7月在日本注冊(cè)上市， 通用名為 Pitavastatin Calcium，在臨床試驗(yàn)中以其強(qiáng)大的降脂效力被譽(yù)為 “超級(jí)他汀”。

匹伐他汀鈣的作用機(jī)制^【2】

匹伐他汀鈣中間體的作用機(jī)制目前認(rèn)為是抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的限速酶，即HMG-COA 還原酶，使細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，繼而反饋性上迢細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達(dá)，使細(xì)胞 LDL 受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，加速了循環(huán)血液中極低密度脂蛋白（VLDL）殘?；蛑忻芏戎鞍祝↖DL）和 LDL 的清除。此外，它還可抑制肝內(nèi) VLDL 的合成，其降低總膽固醇（TC）和 LDL-C的作用較為明顯，同時(shí)也降低三酰甘油（TG）和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

匹伐他汀鈣的毒理學(xué)^【2】

在小鼠、大鼠和犬的一般藥理研究中表明，匹伐他汀鈣沒(méi)有明顯的急性毒副作用。3～30mg/kg匹伐他汀鈣對(duì)總體行為、自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性、環(huán)己巴比妥誘導(dǎo)的麻醉效應(yīng)、電休克性驚厥均沒(méi)有明顯影響，該藥10～30mg/kg抑制醋酸誘導(dǎo)小鼠的扭體反應(yīng)，但對(duì)夾尾反應(yīng)沒(méi)有影響。在離體豚鼠回腸實(shí)驗(yàn)中，100umol/L  匹伐他汀鈣可明顯抑制乙酰膽堿、組織胺和氯化鋇誘導(dǎo)的腸痙攣。而該藥0.3～3mg/kg  靜脈注射對(duì)麻醉犬的呼吸、血壓、心率、心電圖、股動(dòng)脈血流、乙酰膽堿誘導(dǎo)的減壓反射或去甲腎上腺素誘導(dǎo)的升壓反射均沒(méi)有影響。匹伐他汀鈣對(duì)小鼠腸推進(jìn)、大鼠胃和膽汁分泌以及豚鼠的結(jié)石形成指數(shù)也都沒(méi)有影響，對(duì)血小板聚集也無(wú)促進(jìn)作用。

以2,10，50，100mg/kg  四個(gè)劑量給大鼠口服匹伐他汀鈣，連續(xù)給藥28d  ，恢復(fù)2周，結(jié)果表明其無(wú)毒劑量為2mg/kg。而在長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中，大鼠分0.3，1，10mg/kg四個(gè)劑量口服匹伐他汀鈣，連用6個(gè)月，恢復(fù)1月，結(jié)果顯示其無(wú)毒劑量為1mg/kg。

以細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠微核試驗(yàn)評(píng)價(jià)匹伐他汀鈣的致突變作用的研究結(jié)果顯示，匹伐他汀鈣無(wú)體內(nèi)致突變作用。

匹伐他汀鈣中間體的藥理^【2】

匹伐他汀鈣的藥理如下：(1)抑制HMG-CoA還原酶 匹伐他汀鈣對(duì)HMG-Co A酶有強(qiáng)力拮抗性抑制作用,IC50值為6.8n M,其作用強(qiáng)度是辛伐他汀的2.4倍,是氟伐他汀的6.8倍。(2)阻礙膽固醇的合成匹伐他汀鈣能夠高效抑制人肝細(xì)胞Hep G2 中生成膽固醇的過(guò)程,IC50值5.8nM ,其作用強(qiáng)度是辛伐他汀的2.9倍,是阿伐他汀的5.7 倍。但是匹伐他汀鈣對(duì)甲羥戊酸生成后膽固醇生成過(guò)程中各酶的抑制作用非常弱。(3)增大LDL受體密度匹伐他汀鈣能在1μM的超低濃度下誘導(dǎo)LDS受體mRNA的合成,使其數(shù)量增加,導(dǎo)致LDL受體密度增大,從而促進(jìn)LDL的清除,使血漿LDL-膽固醇濃度及血漿總甘油三酸酯濃度降低。

匹伐他汀鈣中間體的制備^【2】

（3R，5S）-7-［2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羥基-6-氧代-3，5-O-亞異丙基己酸叔丁酯 （1） 是合成匹伐他汀鈣重要的中間體， 文獻(xiàn)報(bào)道主要有兩條途徑： 一是以非手性化合物為起始原料， 合成混旋體后再進(jìn)行拆分； 二是以手性化合物為起始原料， 或經(jīng)手性誘導(dǎo)產(chǎn)生手性， 再經(jīng)選擇性還原合成目的產(chǎn)物。 其中文獻(xiàn)報(bào)道的以手性原料合成主要有以下 4 種方法。

方法一： 以（S）-3-羥基-4-鹵代丁酸酯為起始原料， 經(jīng)縮合反應(yīng)得到 β-羰基酯， 然后微生物催化下得到順式二羥基化合物， 再經(jīng)過(guò)縮酮保護(hù)、 取代、選擇性水解得到（3R，5S）-3，5，6-三羥基-3，5-O-亞異丙基己酸叔丁酯 （1）， 手性誘導(dǎo)合成中使用了微生物，雖然手性選擇性好， 但是微生物的選擇和反應(yīng)控制較為困難、 繁瑣。

方法二： 以 D-（-）酒石酸二異丙酯為原料，經(jīng)硅烷基保護(hù)后依次進(jìn)行縮合、DIBALH還原、立體選擇性還原縮酮保護(hù)、 脫硅烷基保護(hù)，最后高碘酸鈉氧化得到（3R，5S）-3，5-二羥基-6-氧代-3，5-O-亞異丙基己酸叔丁酯 （1）， 其中硅烷基的脫除需要用到四丁基氟化銨 （TBAF）， 對(duì)玻璃具有腐蝕性， 總收率只有15.8%。

方法三： 以手性氯代丙二醇為起始原料 ，經(jīng)氰基取代、 芐基保護(hù)、縮合、 立體選擇性還原、縮酮保護(hù)、脫芐得到（3R，5S）-3，5-二羥基-6-氧代-3，5-0-亞異丙基己酸叔丁酯（1）， 路線中需用到劇毒物氫化鉀， 在選擇性對(duì)伯羥基進(jìn)行芐基保護(hù)時(shí)條件較為苛刻，選擇性較差， 這將直接影響到整條路線的收率。

方法四： 以 L-（-）-蘋果酸為原料，經(jīng)甲酯化后用硼烷-甲硫醚溶液和催化量的硼氫化鈉還原一個(gè)酯基， 三苯甲基保護(hù)羥基， 水解、 經(jīng)縮合反應(yīng)得 β-羰基酯，再經(jīng)還原、TBDPS-Cl選擇性保護(hù)羥基、三氟乙酸脫三苯甲基、PCC氧化得單一異構(gòu)體（3R，5S）-3，5-二羥基-6-氧代-3，5-O-亞異丙基己酸叔丁酯 （1）， 總收率 17.8%。

在參考方法四的基礎(chǔ)上進(jìn)行了部分改進(jìn)，收率從文獻(xiàn)的17.8% 提高到21.2%，并簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，降低了反應(yīng)成本 ，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

采用L-（-） 蘋果酸（2） 為起始原料， 甲酯化后用硼烷選擇性還原一個(gè)酯基得到化合物 4， 用三苯甲基保護(hù)4中的伯羥基制得化合物 5， 再和醋酸叔 丁酯經(jīng)Claisen 酯縮合得到β-羰基酯（6）， 在三乙基硼作用下 6 中的 3 位羰基被立體還原成羥基， 再以 2，2-二甲氧基丙烷將化合物 7 中的兩個(gè)羥基做成縮酮（8），常壓氫化脫三苯甲基保護(hù)得到化合物 9，最后用Swern 氧化法氧化6 位羥基得到 （3R，5S）-3，5- 二羥基-6-氧代-3，5-O-亞異丙基己酸叔丁酯（1），總收率 21.2%。 優(yōu)化了反應(yīng)條件， 操作簡(jiǎn)便， 收率提高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，合成路線見(jiàn)下圖。

主要參考文獻(xiàn)

[1] 單繼雷,湯旗,李志裕,倪春峰,李睿婷,侯仲軻.匹伐他汀鈣中間體的合成工藝改進(jìn)[J].精細(xì)化工中間體,2008(05):27-29.

[2] 李巧. 匹伐他汀鈣的合成與表征[D].重慶大學(xué),2009.