N-CBZ-反式-L-羥脯氨酸甲酯簡稱Z-Hyp-Ome，CAS號：64187-48-0，分子量：279.29，為白色至淺黃色結(jié)晶粉末，可溶于常用有機溶劑如甲醇、乙醇和二氯甲烷。在有機合成中常被用作反應(yīng)底物、中間體或催化劑。

制備方法

將L-反式-4-羥基脯氨酸甲基酯鹽酸鹽(9.70g,54.0mmo1)溶于無水THF(180mL)和三乙胺(7.53mL,54.0mmol)。向該溶液緩慢加入N-(芐氧基碳酰氧基)琥珀酰亞胺(13.5g,54.0mmol)在THF(70mL)中的溶液。在室溫下攪拌過夜后,將混合物用乙酸乙酯稀釋,有機層連續(xù)用水和鹽水洗滌。將有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥,過濾,濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理(30%至70%乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物12.8g(85%)N-CBZ-反式-L-羥脯氨酸甲酯，為無色的油。LC/MS(M+H)⁺m/z=280.0；¹HNMR(CDCl3)δ：7.33(m,5H),5.00-5.25(m,2H),4.52(m,2H),3.69(m,2H),3.56和3.78(s,3H),2.05-2.40(m,2H)[1]。

合成應(yīng)用

1、專利CN201280010334.6實施例67步驟B關(guān)于中間體(2S,4R)-4-(芐氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸-1-芐酯2-甲酯的制備。將N-CBZ-反式-L-羥脯氨酸甲酯(6.60g,23.6mmol)溶于無水THF(100mL),在氮氣下冷卻至0℃。逐份加入氫化鈉(1.04g,26.0mmol,60%礦物油分散體),將混合物攪拌15分鐘。加入四正丁基碘化銨(0.40g,1.0mmol)和芐基溴(3.15mL,26.0mmol),將混合物在0℃下攪拌1小時,然后在室溫下攪拌1小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?。將有機層用水、再用鹽水洗滌,經(jīng)MgSO4干燥,過濾,濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理(20%至50%乙酸乙酯/己烷),得到4.21g(48%)芐基醚。LC/MS (M+H)⁺m/z=370.2[1]。

2、專利CN201610405962.4實施例2制備(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷的方法，將N-CBZ-反式-L-羥脯氨酸甲酯(化合物II)溶于DCM,加入到50L低溫釜中,加入三乙胺,冷卻至5℃,緩慢滴加MsCl,滴加過程控制溫度在25攝氏度以下,滴完25攝氏度反應(yīng)2小時。其中N-CBZ-反式-L-羥脯氨酸甲酯、三乙胺和MsCl的當量比為1:1.2:1.05。反應(yīng)結(jié)束后,加入15L鹽水,分液,水相用DCM萃取(5LX3),合并有機相,飽和食鹽水(15L)洗3遍,有機相干燥,濃縮,得到淺黃色固體,產(chǎn)率98.3%[2]。

參考文獻

[1]輝瑞有限公司. 治療肝纖維化的方法:CN201280010334.6[P]. 2013-11-13. 

[2]南京富潤凱德生物醫(yī)藥有限公司. 一種制備(1S,4S)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法:CN201610405962.4[P]. 2016-11-09.