背景技術(shù)

鹽酸阿比朵爾(Arbidol)是一種抗病毒藥物,由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制開發(fā),主要適應(yīng)癥是A類、B類流感病毒引起的流行性感冒,同時對其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。6-溴-5-羥基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯是合成阿比朵爾的重要中間體，在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2017,48(1),30-32合成鹽酸阿比朵爾的報道中，以4-硝基苯酚為原料,經(jīng)乙?；?，硝基還原得4-乙酰氧基苯胺,與乙酰乙酸乙酯在溴化銦作用下反應(yīng),再在碳酸鉀,乙酸鈀及乙酸銅作用下閉環(huán)得2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯,再經(jīng)甲基化,溴代,苯硫酚取代和脫保護制得6-溴-5-羥基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯，然后以氨基磺酸為酸試劑,水為溶劑經(jīng)Mannich反應(yīng)得鹽酸阿比朵爾,總收率45.4%(以4-硝基苯酚計)，收率較低。

本文將提供一種阿比朵爾中間體6-溴-5-羥基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯的制備方法,其操作簡便,原材料價廉易得,收率高,成本低，質(zhì)量好,綠色環(huán)保,反應(yīng)條件溫和,安全生產(chǎn)系數(shù)高,適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

制備工藝

第一步:室溫下將乙酰乙酸乙酯滴入一甲胺乙醇溶液中,反應(yīng)完成后,蒸去酒精得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯;

第二步:將對苯醌溶于二氯乙烷中,加入氯化鋅,氯化鋁,氯化鈷等路易氏酸或多聚磷酸作為催化劑，優(yōu)選氯化鋅,低溫下滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯,反應(yīng)完成后,過濾得1,2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯,用丙酮,水重結(jié)晶;

第三步:將1,2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入二氯乙烷中,加入乙酸酐為?；瘎?加入乙酸鈉，乙酸鉀,乙酸鋰等為催化劑,優(yōu)選乙酸鈉,加熱回流,反應(yīng)完成后,蒸去二氯乙烷,加入甲醇，冷卻,結(jié)晶,過濾得1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯;

第四步:將1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯溶于二氯乙烷中,加入氫溴酸,回流下,滴加雙氧水,反應(yīng)完成后,蒸去二氯乙烷,加入酒精,過濾，得5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯;

第五步:將5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯,苯硫酚鈉加入甲醇中,滴加30%液堿;反應(yīng)完成后,用冰乙酸中和,過濾,得目標產(chǎn)物6-溴-5-羥基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯。

參考文獻

[1]蘇州敬業(yè)醫(yī)藥化工有限公司. 一種阿比朵爾中間體的制備方法:CN202010288130.5[P]. 2020-06-12.