背景技術(shù)

反式-4-甲基環(huán)己羧酸是治療糖尿病藥物格列美脲的主要中間體。格列美脲可以改善2型糖尿病患者的血糖控制水平。現(xiàn)有技術(shù)中，反式-4-甲基環(huán)己羧酸合成工藝可以參見中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005 , 36 (3) 反?4?甲基環(huán)己基異氰酸酯的重排合成法一文。文中報道了合成反?4?甲基?1?環(huán)己基異氰酸酯過程中的中間體反式-4-甲基環(huán)己羧酸的制備方法，該工藝用到10%鈀炭作催化劑，價格高，使得原料成本高。還用到乙酸乙酯溶劑，增加了VOC的排放，對環(huán)境造成不好的影響。

中國發(fā)明專利申請CN103896757A公開了一種2或4位取代的環(huán)己烷甲酸類化合物 的順反異構(gòu)化方法，該工藝沒有報道加氫步驟，只報道轉(zhuǎn)型和后處理步驟。最終收率只有45.7%，收率低，造成成本高， 因此，需要新的反式-4-甲基環(huán)己羧酸合成方法，既能提高收率，又能減少環(huán)境污染。

制備方法^[1]

(1)在500毫升高壓釜中，加入50g對甲基苯甲酸、240g去離子水、60g氫氧化鉀、 2 .5g 5%釕炭催化劑。密閉高壓釜，氮氣置換三次，加熱升溫至料溫85℃，加入氫氣壓力至表壓8.0MPa，加氫反應(yīng)開始。當(dāng)氫氣壓力下降至6.0MPa時加壓至8.0MPa，直至氫氣壓力不下降后，在105～115℃、氫氣壓力8.0MPa保溫5小時。冷卻至90℃，放空氫氣至表壓為零，加熱升溫至180～200℃，保溫20小時，冷卻至80℃，取出反應(yīng)液，濾除催化劑，得到反式?對甲基環(huán)己基甲酸鉀鹽的水溶液。經(jīng)檢測，水溶液中，順式?對甲基環(huán)己基甲酸鉀鹽含量為1%，反式?對甲基環(huán)己基甲酸鉀鹽含量為99%。

(2)將得到的水溶液降溫至30℃，滴加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～2，攪拌30分鐘，抽濾，用水洗滌，干燥，得粗品50.6g。經(jīng)檢測，收率96.9%，GC含量99.3%。

(3)將步驟(2)得到的50.6g粗品和150g 50%酒精水溶液加入到500ml四口燒瓶中，加熱至回流，加入2g活性炭脫色，攪拌1h，趁熱過濾，將濾液在攪拌下冷卻至0℃， 攪拌1h，抽濾、干燥，得到49g反式-4-甲基環(huán)己羧酸，精制收率96.8%，總收率93.87%，氣相檢測純度99.97%。

參考文獻(xiàn)

[1]蘇州敬業(yè)醫(yī)藥化工有限公司. 一種反式-對甲基環(huán)己基甲酸的制備方法:CN202310237062.3[P]. 2023-07-11.