(2S,4R)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸又稱N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸，是一種重要的醫(yī)藥中間體，無色固體。具有一定的溶解性，在常見的有機溶劑中溶解度較高。

合成應(yīng)用

1、專利CN202311834508.7實施例1步驟1)關(guān)于(2S,4R) -4-氟-2-(苯胺甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物2)的制備，在1L燒瓶中,加入化合物1 (2S,4R)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸(50.0g,0.214mo1,1.0eq)和二氯甲烷(500mL),攪拌溶解，冷卻至0~5℃,加入氯甲酸異丁酯(32.2g,0.236mo1,1.1eq)后,滴加三乙胺(23.86g,0.236mo1,1.1eq),保溫攪拌20分鐘。滴加苯胺(21.96g,0.236mol,1.1eq),滴畢,撤去冰浴,室溫攪拌至反應(yīng)基本完畢。反應(yīng)液依次用1M硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌,干燥,濃縮,得到65.6g化合物2,收率99%[1]。

2、專利CN202110955764.6實施例45步驟1，在室溫下攪拌(2S,4R)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸(15g，66mmol)和碳酸銫(32g，99mmol)在N,N?二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物，同時通過注射器加入芐基溴(9.4mL，79mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用水(～300mL)稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速色譜(硅膠)純化粗殘余物，得到2?芐基?1?(叔丁基)(2S,4R)?4? 氟吡咯烷?1,2?二甲酸酯[2]。

3、專利CN202180063954.5介紹了酪蛋白激酶1δ調(diào)節(jié)劑，中間體138步驟A關(guān)于(2S,4R)?4?氟吡咯烷?2?甲酸鹽酸鹽的制備如下。向(2S,4R)-N-BOC-4-氟-D-脯氨酸(3g，12.9mmol)在二氯甲烷(60mL)中的懸浮液中添加氯化氫(在1,4?二噁烷中4.2M，30mL，126mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。向殘余物中添加二乙醚(20mL)，并且將混合物蒸發(fā)。此過程重復(fù)兩次以除去過量鹽酸，以給出呈白色粉末的標題化合物(2.15g，12.678mmol，99％)。MS(ESI)：C5H8FNO2·HCl的質(zhì)量計算值133.1；實測值134.2[M+H]⁺[3]。

參考文獻

[1]上海森輝醫(yī)藥有限公司,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司. 一種六氫-1H-吡咯嗪衍生物的制備方法:CN202311834508.7[P]. 2024-06-28.

[2]吉利德科學(xué)公司. 取代的吡咯嗪化合物及其用途:CN202110955764.6[P]. 2021-11-09. 

[3]詹森藥業(yè)有限公司. 酪蛋白激酶1δ調(diào)節(jié)劑:CN202180063954.5[P]. 2023-05-26.