介紹

環(huán)丁基甲酰氯的化學(xué)式為C5H7ClO，外觀為白色結(jié)晶粉末。環(huán)丁基結(jié)構(gòu)可以影響藥物分子的空間構(gòu)型和電子云分布，從而影響藥物與靶點(diǎn)的相互作用，增強(qiáng)藥物的活性和選擇性。它還可用于合成各種環(huán)丁基衍生物，與醇、胺等親核試劑發(fā)生反應(yīng)，分別生成相應(yīng)的酯和酰胺。

圖一 環(huán)丁基甲酰氯

合成

向2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-羧酸（107mg，0.681mmol）的THF（5mL）溶液中加入亞硫酰氯（118μL，1.36mmol）和兩滴DMF。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，并在減壓下濃縮。將殘余物溶解在DMA（6mL）中，在0°C下向溶液中加入27b（200mg，0.619mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，用AcOEt萃取。提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余固體從乙醇中重結(jié)晶，得到白色晶體環(huán)丁基甲酰氯（248mg，87%）：熔點(diǎn)239-240°C[1]。

圖二 環(huán)丁基甲酰氯的合成

親核反應(yīng)機(jī)理

親核試劑（如胺、醇、水等）憑借其富含電子的部位，向環(huán)丁基甲酰氯的羰基碳發(fā)起進(jìn)攻，形成一個(gè)帶有負(fù)電荷的四面體中間體。在這個(gè)過(guò)程中，羰基的π鍵斷裂，電子轉(zhuǎn)移到氧原子上，使得氧原子帶上一個(gè)負(fù)電荷。接著，這個(gè)四面體中間體并不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)，即原先與羰基碳相連的氯原子帶著一對(duì)電子離去，重新生成羰基雙鍵，同時(shí)形成親核取代產(chǎn)物。環(huán)丁基甲酰氯與醇反應(yīng)，醇中的氧原子作為親核試劑進(jìn)攻羰基碳，形成四面體中間體，隨后氯原子離去，生成相應(yīng)的酯和氯化氫[2]。

不同的溶劑對(duì)親核試劑的溶劑化作用不同，從而影響親核試劑的活性。在極性非質(zhì)子溶劑中，由于溶劑對(duì)親核試劑的陽(yáng)離子部分有較強(qiáng)的溶劑化作用，而對(duì)陰離子部分的溶劑化作用較弱，使得親核試劑的陰離子能夠更自由地發(fā)揮親核作用，有利于環(huán)丁基甲酰氯親核取代反應(yīng)的進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)

[1]Oguro, Yuya; Cary, Douglas R.; Miyamoto, Naoki; Tawada, Michiko; Iwata, Hidehisa; Miki, Hiroshi; Hori, Akira; Imamura, Shinichi[Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 15, p. 4714 - 4729]

[2]SHIMADA S, SAIGO K, NAKAMURA H, et al. Novel (4 + 2)-Type Reaction of 2-(Dimethylamino)cyclobutanecarboxylic Esters with Carbonyl Compounds[J]. ChemInform, 1992, 23: