背景技術(shù)

N-保護(hù)-3,4-去氫-L-脯氨酸酯是一種重要的醫(yī)藥合成中間體,用于構(gòu)建多種藥物的母核結(jié)構(gòu)。例如輝瑞的口服藥物PAXLOVID,從逆合成分析和文獻(xiàn)檢索看,化合物N-保護(hù)的3,4-去氫-L-脯氨酸酯是該藥物分子的關(guān)鍵中間體。其中,最常使用的是BOC-4-去氫-L-脯氨酸,分子式為C11H17NO4，分子量為227.26，CAS號(hào)為74844-93-2。所以，BOC-4-去氫-L-脯氨酸的合成工藝產(chǎn)業(yè)化研究，具有十分重要的社會(huì)效益，廣闊的市場(chǎng)前景和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

合成方法

S1：向1L三口瓶中加入水(150g),攪拌下加入氫氧化鈉(31g),溶解完全后降溫至0-20℃?zhèn)溆?。將化合物SM1(50g)加入上述堿液中，充分?jǐn)嚢枞芙?保持體系溫度0-20℃。向體系中加入對(duì)甲苯磺酰氯固體(TsCl,66g),控制溫度0-20℃,反應(yīng)2±1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后,加入鹽酸溶液(1M,294g),析出產(chǎn)品。過(guò)濾,濾餅用水(50g)淋洗,過(guò)濾濾液作為廢液處理。將濾餅轉(zhuǎn)移至托盤,控溫40-60℃,鼓風(fēng)干燥24±8小時(shí),得68g白色固體,HPLC純度98.3%,收率82%。

S2：向1L三口瓶中加入甲苯(261g)，甲醇鈉(38g),2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇(104g),Ar保護(hù)下攪拌升溫至50-70℃,反應(yīng)2h后減壓蒸餾至無(wú)明顯餾分,向所得濃縮品中加入乙腈(156g)溶解后備用。向2L三口瓶中加入乙腈(390g),S1的中間體(100g),充分?jǐn)嚢?冰水浴降溫至10-30℃,向體系中加入上述濃縮品的乙腈溶液,控制溫度10-30℃反應(yīng)24±8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后,向體系中加入水(300g),充分?jǐn)嚢枞芙夂笥?0%鹽酸溶液(455g)調(diào)體系pH=2-3,保溫10-30℃,酸化反應(yīng)4±2小時(shí)。酸化反應(yīng)完全后,經(jīng)萃取、洗滌、干燥、蒸餾得淡黃色油狀物36g,收率65%,ee值99.7%。

S3：向20L四口反應(yīng)瓶中依次加入S2所得中間體(1.3kg),丙酮(10.4kg),碳酸氫鉀(1.9kg),對(duì)甲苯磺酸甲酯(1.0kg),充分?jǐn)嚢柘律郎刂?0-60℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液過(guò)濾,濾餅用丙酮淋洗兩次(1.0kg×2),合并濾液，減壓濃縮至無(wú)明顯餾分。向上述濃縮品中加入甲基叔丁基醚(8.2kg),充分?jǐn)嚢枞芙夂笏?5.2kg×3)洗三次。分液后有機(jī)相加入穩(wěn)定劑BHT(0.02%),減壓濃縮至無(wú)明顯餾分,得到黃色油狀液體1.2kg。所得濃縮粗品進(jìn)行分子蒸餾純化(真空度<10Pa),收集主餾分BOC-4-去氫-L-脯氨酸984g,GC純度99.2%,ee值99.5%,收率70%。

參考文獻(xiàn)

[1]都創(chuàng)(重慶)醫(yī)藥科技有限公司. 一種N-保護(hù)的3，4-去氫-L-脯氨酸酯的合成方法:CN202111674981.4[P]. 2022-05-06.