早在1950年，一系列的鬼臼毒素衍生物被合成，其中一種名為4′-去甲氧基表鬼臼毒素苯亞甲基糖苷（DEPBG）的物質(zhì)最為有效，隨后兩種有著更強(qiáng)抗癌活性的DEPBG衍生物被研制出，分別是在1966年被合成的依托泊苷（etoposide）和1967年被合成的替尼泊苷。本文將介紹依托泊苷的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

藥效學(xué)

依托泊苷在1983年由美國FDA批準(zhǔn)上市，是最常用的干細(xì)胞移植的預(yù)處理化療藥物之一，還被用來治療多種生殖細(xì)胞腫瘤及實(shí)體瘤，包括肺癌、睪丸癌、卡波西肉瘤、尤文肉瘤、淋巴瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。在造血細(xì)胞移植預(yù)處理方案中，依托泊苷的常用劑量范圍是25～60mg/kg，作為單次劑量或分次給藥，通常超過3天，此劑量約是標(biāo)準(zhǔn)化療劑量的3～6倍。一直以來，依托泊苷因?yàn)槠淇鼓[瘤作用及相對溫和的髓外副作用，而被廣泛地使用在HCT預(yù)處理方案中。

依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA復(fù)制。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα是一個170kD的二聚體，通常是負(fù)責(zé)產(chǎn)生瞬時DNA單鏈斷裂，這個斷裂是DNA在轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和修復(fù)過程中為釋放扭轉(zhuǎn)應(yīng)變所必需的。這是一個ATP依賴的過程。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種復(fù)合物可隨藥物的清除而逆轉(zhuǎn)，使損傷的DNA得到修復(fù)，降低了細(xì)胞毒作用。依托泊苷與酶的相互作用抑制了拓?fù)洚悩?gòu)酶催化產(chǎn)生的DNA裂隙再連接。在DNA裂隙再連接前依托泊苷與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ形成了可逆的復(fù)合物；在蛋白質(zhì)消化酶的存在下，蛋白質(zhì)相關(guān)的DNA鏈斷裂變得明顯。當(dāng)通過與其他拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ催化抑制劑競爭使得依托泊苷相關(guān)的可逆復(fù)合物的形成減少時，細(xì)胞毒性就被減弱。 

藥代動力學(xué)

依托泊苷主要在肝臟中代謝為葡萄糖醛酸苷，約1/3的藥物是以沒有變化的母體分子形式通過腎臟排泄的，另外10%～20%以依托泊苷葡萄糖醛酸苷的形式通過腎臟排泄。由于腎清除率在高膽紅素血癥或肝轉(zhuǎn)移酶存在時增加，當(dāng)肝功能障礙時無需調(diào)整劑量。然而，依托泊苷的全身清除與肌酐清除率密切相關(guān)。在腎功能受損時依托泊苷必須減量，因此即使對輕微腎功能不全者也不應(yīng)常規(guī)使用大劑量依托泊苷。

此外，在使用大劑量順鉑后立即使用大劑量依托泊苷應(yīng)格外謹(jǐn)慎，因?yàn)榧毙皂樸K的暴露可以使依托泊苷的全身清除減少約25%，從而使依托泊苷實(shí)際的AUC和毒性反應(yīng)大大超過預(yù)期。相反大劑量卡鉑暴露卻可能不改變大劑量依托泊苷的代謝。依托泊苷蛋白結(jié)合率高，代謝呈雙指數(shù)衰減，大劑量治療的平均終末半衰期為4～8小時。即使大劑量應(yīng)用（30～60mg/kg），所有可檢測的藥物在36～48小時后全部從血漿中消失。

盡管不同患者間藥代動力學(xué)差異很大，然而依托泊苷的藥代動力學(xué)的線性仍使其可以預(yù)測毒性，還可通過治療藥物水平檢測控制具體的依托泊苷系統(tǒng)暴露。在劑量達(dá)到800mg/m2之前，血漿峰值濃度及AUC與治療劑量是呈比例的。環(huán)孢素可降低依托泊苷清除從而增加其暴露。抑制肝臟P450 CYP3A4的藥物（如伏立康唑）可降低依托泊苷的代謝而增加其血漿濃度。依托泊苷常見的副作用包括斑禿、腹瀉／便秘、繼發(fā)惡性腫瘤、心臟毒性、乏力等。大劑量依托泊苷的毒性反應(yīng)可能與造血細(xì)胞移植預(yù)處理聯(lián)合用藥有關(guān)。即使作為單藥應(yīng)用，黏膜炎仍是大劑量依托泊苷的限制性毒性反應(yīng)，這使得同時聯(lián)合應(yīng)用其他劑量限制性毒性同為胃腸道損傷的藥物聯(lián)合應(yīng)用受到制約。