介紹

3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮是一種重要的有機合成中間體，是很多藥物及輔助劑的合成原料，例如HIV?1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、PLK抑制劑等的制備；也可以用于藥物和醫(yī)療顯像劑的制備[1]。

圖一 3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮

合成

以往合成的缺點

方法一：WO2013011115A1。該專利報道了一種3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮的合成方法。以溴甲基環(huán)氧丙烷和溴化芐為原料，在氯化汞的作用下于155?160℃反應(yīng)制得2?芐氧基?1,3?二溴丙烷，然后在丁基鋰作用下，和甲基甲基硫代甲砜于?78℃下反應(yīng)，得到[3?(甲基亞磺?；??3?(甲基硫代)環(huán)丁基]氧基]甲基]苯，最后被高氯酸氧化得到3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮。該路線的缺點在于：甲基甲基硫代甲砜原料不易購買，成本較高；高氯酸屬于管制品，禁止銷售；反應(yīng)條件苛刻，不利于放大生產(chǎn)，且總收率不高。

圖二 3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的合成

方法二：Synthesis 2018,50,4949?4957。該文獻報道了一種3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮的合成方法。以苯甲基乙烯基醚和三氯乙酰氯為起始原料，在鋅銅試劑作用下關(guān)環(huán)，然后在鋅粉作用下脫氯得到3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮。該路線的缺點在于：鋅銅試劑價格較高，且用量較大，造成成本較高；鋅粉屬于易制爆品，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖三 3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的合成2

從以上文獻報道的3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮的幾種方法可以看到，有的反應(yīng)條件苛刻，需要用到危險試劑，有的原料價格較高，路線成本高。工業(yè)化生產(chǎn)都有一定缺陷。

新合成方法

為了解決目前文獻中存在的問題，尋求一種更高效的合成方法，降低生產(chǎn)成本，張中劍[2]對化合物的合成步驟進一步的研究，找到一個適用于工業(yè)化生產(chǎn)的低成本路線，為國內(nèi)外仿制藥企業(yè)提供一個新的合成方法。

具體步驟為：往氫化鈉(8.8g,0.22mol)的DMF(75mL)溶液中緩慢滴加丙二酸二異丙酯(37.6g,0.2mol)，保持溫度低于70℃，然后加入3?二溴?2,2?二甲氧基丙烷(26.2g,0.1mol)，升溫至回流反應(yīng)24h，反應(yīng)完畢，降溫，加入氯化銨溶液，正己烷萃取，水洗，碳酸氫鈉洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得26g化合物Ⅰ(收率90％)。將化合物Ⅰ(26g,0.09mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入6mol/L鹽酸(100mL)，回流反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢后降溫到室溫，乙醚萃取，濃縮得到黃色油狀物，甲醇重結(jié)晶得到10.1g化合物Ⅱ(收率98％)。將化合物Ⅱ(10.1g,88mmol)溶于DCM(100mL)中，加入無水硫酸鎂(10.5g,88mmol)，加入氧化銀(23.1g,0.1mol)，反應(yīng)物加熱回流，加入溴(17g,0.1mol)的DCM溶液(40mL)，反應(yīng)回流3h，降溫到室溫，過濾，DCM淋洗，濾液濃縮得到12.7g淺黃色油狀物Ⅲ；將苯甲醇(14g,0.13mol)溶于THF(100mL)中，在0℃加入氫化鈉(4g,0.1mol)，通入氮氣，直到?jīng)]有氣體產(chǎn)生，緩慢滴加化合物Ⅲ(12.7g,85mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完畢，升溫至45℃反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢降溫至0℃，加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得14.4g化合物Ⅳ 3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮(收率96％)。

圖四 3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的合成3

張中劍提供的3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮的制備方法，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，具體表現(xiàn)為以下幾個方面：反應(yīng)操作簡單、反應(yīng)條件溫和，收率較高；原料易得且價格便宜，其中原料3?二溴?2,2?二甲氧基丙烷可由丙酮在甲醇中溴化制備，成本較低；且避免了高溫和危險試劑的反應(yīng)。這對于3?(芐氧基)?1?環(huán)丁酮的制備方法并放大化生產(chǎn)，具有重要意義。

參考文獻

[1]陳天樂,秦譽,馬康永等. 化合物3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的合成方法[P]. 甘肅省: CN103242152B, 2015-12-02.

[2]張中劍,劉現(xiàn)軍,鄭行行等. 一種3-(芐氧基)-1-環(huán)丁酮的制備方法[P]. 江蘇省: CN111320535B, 2022-04-01.