簡(jiǎn)介

(S)-四氫呋喃-2-甲酸是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域的重要中間體。其中，(S)-四氫呋喃-2-甲酸是合成唑嗪類(lèi)藥物的手性中間體，也是制備刺激荷爾蒙釋放的激素LHRH( luteinizing hormone-releasing hormone)的重要中間體，而LHRH可用于治療前列腺癌。此外，光學(xué)純的四氫呋喃-2-甲酸也是不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的重要原料。因此，制備光學(xué)純的(S)-四氫呋喃-2-甲酸吸引了越來(lái)越多人的注意[1]。

圖1 (S)-四氫呋喃-2-甲酸的性狀

合成

方法一：將12.5% （w/v）的S-THFA酰胺（99%）加入5 ml的1 N HCl或1 N NaOH中，在60℃下水解3小時(shí)。然后，加入5ml乙酸乙酯提取未反應(yīng)底物，HCl溶液酸化至pH 2，加入10ml乙酸乙酯提取0.6 g S-THFA。此外，為了測(cè)量最終S-THFA的光學(xué)純度，通過(guò)添加0.2 ml丁醇將5mg的R-THFA轉(zhuǎn)化為(S)-四氫呋喃-2-甲酸[2]。

方法二：取50 mM磷酸鹽緩沖液（pH 7.0） 500 μl，分別以1%和0.1%的量加入THFA乙酯和水解酶，30℃孵育30小時(shí)。水解完成后，將50 μl反應(yīng)液與等體積的1鹽酸混合均勻，加入200 μl乙酸乙酯提取剩余底物。采用HP-5氣相色譜（80 ~ 200℃）和β-糊精氣相色譜（110 ~ 200℃）分析。在南極念珠菌（Candida antarctica）B段脂肪酶存在的情況下，該酶非對(duì)映選擇性地水解R，S-THFA丁酯水解為S-THFA，不使用強(qiáng)酸和強(qiáng)堿，也不產(chǎn)生異構(gòu)體。在50 mM磷酸鹽緩沖液（pH 7.0）中加入重量為1%的S-THFA丁酯和重量為0.1%的南極假絲酵母（Candida antarctica）B部分脂肪酶，至300 ml，在30℃下孵育1小時(shí)。水解完成后，氣相色譜分析證實(shí)所有S-THFA丁酯水解為(S)-四氫呋喃-2-甲酸，手性氣相色譜測(cè)定其對(duì)映體過(guò)量率為99.8%[3]。

拆分方法

目前工業(yè)化生產(chǎn)光學(xué)純的(S)-四氫呋喃-2-甲酸的方法多為使用酸堿成鹽的方法。成鹽的方法可以用不同的堿拆分劑，如使用帶有苯環(huán)的鹽與外消旋的四氫呋喃-2-甲酸在無(wú)機(jī)金屬堿的水溶液中進(jìn)行鹽交換，再經(jīng)過(guò)萃取得到光學(xué)純度高的產(chǎn)物。這種方法使用的試劑毒性大，環(huán)境污染嚴(yán)重。使用麻黃堿作為拆分劑也是目前工業(yè)化生產(chǎn)的常用方法，目前使用麻黃堿拆分四氫呋喃-2-甲酸的報(bào)道，可得S型的四氫呋喃-2-甲酸，收率為38.0%左右，但是該拆分劑有極大的毒性，且價(jià)格昂貴[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 郭冰涵. 酶法拆分（R,S）-四氫呋喃-2-甲酸的研究[D]. 浙江工業(yè)大學(xué), 2019. DOI:10.27463/d.cnki.gzgyu.2019.000910.

[2] Genofocus Co., Ltd.. Method for preparing optically active α-substituted heterocyclic carboxylic acid esters by enzymic kinetic resolution using aminolysis/transesterification. World Intellectual Property Organization, WO2003014106 A1 2003-02-20.

[3] Sk Corp. Method for preparing an?R- or?S--form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid and a counter enantiomeric form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid ester thereto using enzyme. World Intellectual Property Organization, WO2001092554 A1 2001-12-06.