簡述
4-溴-3-氟苯胺是一種米色至棕色針狀和結(jié)晶粉末的化學(xué)物質(zhì)，化學(xué)式為C6H5BrFN，分子量190.013，CAS登錄號656-65-5。該物質(zhì)的相關(guān)物理性質(zhì)數(shù)據(jù)分別為：沸點65-68 °C(lit.)，熔點：72-73°C，密度1.695g/cm3，折射率：n20/D 1.471(lit.)。
合成現(xiàn)狀
3-氟-4-溴苯胺是制備磷酸特地唑胺的中間體，通常以3-氟苯胺為起始原料合成3-氟-4-溴苯胺，該路線的重大缺陷是在第二步溴代反應(yīng)過程中會產(chǎn)生位置異構(gòu)體2-溴-5-氟苯胺雜質(zhì)，以及少量雙溴取代的化合物2,4-二溴-5-氟苯胺，這兩種化合物純化難度大，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物總收率低，雜質(zhì)含量過高，不能滿足作為合成磷酸特地唑胺原料藥的起始原料的質(zhì)量要求。實驗結(jié)果表明，如要將目標(biāo)產(chǎn)物中位置異構(gòu)體雜質(zhì)含量由3-11％純化至0.1-0.5％，需要多次純化，經(jīng)多次純化后，目標(biāo)產(chǎn)物的總收率均低于35％。另有文獻(xiàn)報道了3-氟-4-溴苯胺的合成方法，但該方法未提供詳細(xì)的工藝路線，而且在其使用氯化銅催化反應(yīng)時必須通入氧氣，極易引起起火和爆炸，此外，該合成工藝僅可在實驗室進(jìn)行，不能實現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。由上可見，為促進(jìn)原料藥磷酸特地唑胺產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，其中間體3-氟-4-溴苯胺必須首先市場化和產(chǎn)業(yè)化。因此，亟需對3-氟-4-溴苯胺的合成工藝進(jìn)行創(chuàng)新，開發(fā)出一種價格低廉、操作安全、適合大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，制備高純度、高收率的磷酸特地唑胺中間體3-氟-4-溴苯胺[1]。
應(yīng)用
3-氟-4-溴苯胺是多種醫(yī)藥合成的重要原料，例如抗感染藥泰地唑胺。以4-溴-3-氟苯胺為原料，用氯甲酸芐酯保護(hù)氨基后，采用一鍋兩步法制得關(guān)鍵中間體——N-芐氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺；該物質(zhì)在二異丙基氨基鋰作用下與(R)-丁酸縮水甘油酯經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了泰地唑胺，總收率53.2%，含量98.5%[2,3]。合成泰地唑胺的工藝經(jīng)過進(jìn)一步改進(jìn)， 以4-溴-3-氟苯胺為起始原料，經(jīng)加成，環(huán)合，酯水解得到關(guān)鍵中間體(R)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-羥甲基-1,3-(口惡)唑烷-2-酮，該中間體再與2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物泰地唑胺。該路線所用原料廉價易得，操作簡便，條件溫和，對環(huán)境污染少，收率較高，為中試放大實驗奠定了一定基礎(chǔ)[4]。
同時，3-氟-4-溴苯胺也是應(yīng)用廣泛的有機(jī)合成原料，可用于相應(yīng)的吲哚類化合物制備[5]和幾種側(cè)向二氟取代的 4,4-二烷基和 4,4-烷氧基烷基三聯(lián)苯。
參考文獻(xiàn)
[1]王春燕;蔣珍菊;劉乾英;陳志勇.一種磷酸特地唑胺中間體3-氟-4-溴苯胺的合成方法與流程.
[2]曹玉婷,劉騫峰,馮光軍.泰地唑胺的合成工藝改進(jìn)[J].合成化學(xué), 2016, 24(6):4.DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.16014.
[3]陳本順,周長岳,戴娟.一種泰地唑胺的合成方法 A method of synthesis of Thailand to acetazolamide.2015.
[4]尹衛(wèi)樂夏娟娟關(guān)景欣張曄劉悅趙燕芳.(口惡)唑烷酮類抗菌藥泰地唑胺(tedizolid)的合成研究[J].中國藥物化學(xué)雜志, 2016, 026(006):466-469.
[5]謝應(yīng)波,張慶,張華,等.一種6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制備方法.CN202211635518.3.