Larotrectinib（Vitrakvi，LOXO-101，拉羅替尼)是一個富有傳奇色彩的抗癌藥，已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。

從2016年12月18日Loxo oncology 公司的TRK抑制劑拉羅替尼（LOXO-101)初次在ESMO大會亞洲一期試驗中展示對TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，就震驚了腫瘤界。這一藥物的批準(zhǔn)，是癌癥療法從“基于癌癥在體內(nèi)的起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。

1、哪些癌癥可以使用?

在試驗中，這些患者腫瘤類型包括10種不同的軟組織肉瘤，唾液腺癌，嬰兒纖維肉瘤，甲狀腺，肺，黑素瘤，結(jié)腸，胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，乳腺癌，骨肉瘤，膽管癌，原發(fā)性未知癌，先天性中胚層腎癌，闌尾和胰腺癌。

只要你經(jīng)過基因檢測，存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的。

2、如何檢測NTRK基因?

在一些罕見的癌癥中，NTRK融合經(jīng)常發(fā)生。這些包括嬰兒纖維肉瘤，分泌型乳房癌等。這些罕見癌癥通常會發(fā)現(xiàn)NTRK融合，在其他許多腫瘤也發(fā)現(xiàn)有NTRK基因融合：如急性髓性白血病，星形細(xì)胞瘤，腦低級別膠質(zhì)瘤，乳腺癌，結(jié)直腸癌，先天性中胚層腎瘤，胃腸道間質(zhì)瘤，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，肺癌，唾液腺來源的乳腺類似物分泌癌，黑色素瘤，肉瘤，分泌性乳腺癌，甲狀腺癌。

一般檢查融合基因需要使用二代基因檢測技術(shù)。而且一定注意是NTRK基因與其他基因融合發(fā)生的突變，而不是一個隨便的點突變。

3、關(guān)于NTRK基因

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。如果發(fā)生了基因融合，就導(dǎo)致所編碼蛋白的異常活化，驅(qū)動了腫瘤發(fā)生。

4、耐藥后怎么辦?

已經(jīng)有一些參與拉羅替尼臨床試驗的患者出現(xiàn)了耐藥，研究發(fā)現(xiàn)拉羅替尼耐藥機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身(TRK基因)產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥新突變，讓腫瘤再次快速退縮。LOXO-195 已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗，耐藥患者有了新希望。

5、副作用有哪些?

動物模型顯示，抑制TRK功能，可能會帶來明顯的神經(jīng)毒性，比如引起運動失調(diào)(共濟失調(diào))，感覺異常，行為異常等。但在拉羅替尼的臨床試驗中還沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的嚴(yán)重毒副作用。在開發(fā)該藥的過程中，科學(xué)家就針對性地做了大量優(yōu)化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經(jīng)的毒副作用。比如，他們讓它通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。