【概述】

硝酸舍他康唑是一種廣譜抗真菌藥物，對引起皮膚和粘膜感染的病原菌：皮膚真菌、致病性酵母菌（如白色念珠菌等）、革蘭氏陽性菌、機(jī)會致病絲狀真菌和毛滴蟲屬菌，均具有廣泛的抗菌活性，系統(tǒng)吸收少，有良好的安全性;新的劑型-微乳凝膠能增強(qiáng)皮膚滲透性和存留時間，減少對皮膚的刺激，適合局部給藥。硝酸舍他康唑的抗炎活性使其在治療有紅斑、脫屑、瘙癢等炎癥明顯的皮膚癬菌病中有更好的療效。抗炎、止癢等活性還可以減少由搔抓引起的繼發(fā)性炎癥，從而減少了皮膚屏障的破壞。硝酸舍他康唑在治療脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎等疾病有良好的臨床療效，可以和0.03%他克莫司乳膏、1%吡美莫司乳膏相媲美，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

【理化性質(zhì)】

硝酸舍他康唑 為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性的粉末，無臭。在甲醇中略溶，在氯仿、丙酮、乙醇中微溶，在水、乙醚中不溶。本品的熔點(diǎn)為 163.5～166.5℃,熔融時同時分解。

圖1為硝酸舍他康唑軟膏

【藥理機(jī)制】

甾醇作為真菌細(xì)胞壁的重要組成部分，最重要的是麥角固醇。硝酸舍他康唑?qū)φ婢?xì)胞壁有兩種主要的影響。一方面，同其他咪唑類抗真菌藥一樣，硝酸舍他康唑通過抑制真菌細(xì)胞壁麥角固醇的合成而產(chǎn)生抗真菌作用。另一方面，它結(jié)構(gòu)中加入了獨(dú)特的親脂性苯并噻吩環(huán)結(jié)構(gòu)，提高了其皮膚角質(zhì)層的穿透能力，而沒有系統(tǒng)吸收，該結(jié)構(gòu)與色氨酸中的吲哚環(huán)相似，利用真菌對色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置換色氨酸，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜上出現(xiàn)通道和微孔，影響真菌細(xì)胞膜通透性。二者共同作用的結(jié)果使得細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)泄露，如三磷酸腺苷及其他對真菌存活非常重要的物質(zhì)大量流失，迅速引起真菌細(xì)胞死亡。和其他類咪唑相比，其增加了對曲霉菌、皮膚癬菌、革蘭陽性細(xì)菌的抗菌能力。

【作用機(jī)制】

硝酸舍他康唑的作用機(jī)制是通過抑制真菌細(xì)胞的麥角固醇合成而發(fā)揮抗真菌作用；也可直接作用于真菌細(xì)胞膜，造成細(xì)胞膜損傷。

【藥理作用】

1.抗炎、止癢活性 皮膚癬菌或者其蛋白可以引起皮膚的炎癥反應(yīng)。研究顯示一些抗真菌藥物有抗炎作用，而不依賴其抗真菌的機(jī)制。硝酸舍他康唑能顯著減少活化淋巴細(xì)胞釋放TNF-α、IL-4、IFN-γ、IL-2和GM-CSF，抑制接觸過敏反應(yīng)。硝酸舍他康唑外用于刺激接觸性皮炎的鼠模型后，組織中細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2的濃度減低，炎癥反應(yīng)減輕。布康唑和氟康唑在刺激性和神經(jīng)源性皮炎模型中能顯著減少炎癥反應(yīng)，而硝酸舍他康唑在各種皮膚炎癥的模型中能夠發(fā)揮有效的抗炎作用。硝酸舍他康唑能激活促進(jìn)炎癥反應(yīng)的p38絲裂原活化蛋白激酶，誘導(dǎo)產(chǎn)生環(huán)氧合酶-2(COX-2)，后者能誘導(dǎo)產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)。通過小干擾ＲNA技術(shù)敲除角質(zhì)形成細(xì)胞的p38，能夠抑制舍他康唑誘導(dǎo)PGE2的釋放，由此證實(shí)PGE2的產(chǎn)生需要p38。

此外發(fā)現(xiàn)舍他康唑能夠抑制活化的角質(zhì)形成細(xì)胞和人外周血單核細(xì)胞(PBMCs)的炎癥因子釋放，抗PGE2抗血清或者COX-2抑制劑NS398能夠逆轉(zhuǎn)舍他康唑抑制炎癥因子釋放的效應(yīng)。舍他康唑通過p38-COX-2-PGE2途徑發(fā)揮抗炎作用。 皮膚和陰道真菌感染經(jīng)常有瘙癢，與局部真菌感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，常引起劇烈的搔抓，形成瘙癢-搔抓惡性循環(huán)，導(dǎo)致皮膚完整性受損和皮膚屏障功能的破壞。瘙癢通過無髓鞘的感覺神經(jīng)纖維-C纖維傳導(dǎo)。激活的感覺神經(jīng)元能誘導(dǎo)神經(jīng)肽(P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等)的釋放，神經(jīng)肽反過來作用于外周血管和免疫細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)(神經(jīng)源性炎癥)，特征是紅斑、水腫、灼熱、過敏癥。在所研究的8種抗真菌藥物中，只有硝酸舍他康唑和氟康唑能夠顯著抑制神經(jīng)源性炎癥，提示著這些抗真菌物質(zhì)有止癢的作用。此外，應(yīng)用P物質(zhì)誘導(dǎo)的鼠瘙癢模型證實(shí)硝酸舍他康能夠顯著減少搔抓反應(yīng)。

2.體外抗真菌活性 硝酸舍他康唑?qū)ζつw癬菌 ( 包括紅色毛癬菌，須癬毛癬菌和絮狀表皮癬菌) 有體外殺菌抑菌活性；舍他康唑?qū)δ钪榫休^強(qiáng)的殺菌和抑菌作用。 硝酸舍他康唑?qū)σ鹌つw及粘膜感染的菌株：皮真菌、病原性酵母菌、G＋細(xì)菌及條件性絲狀真菌具有廣泛的抗菌作用。最小抑菌濃度分別為：酵母菌為0.35～5.04μg/ml，皮真菌為0.24～2μg/ml；白色念珠菌A和B在24小時及48小時的MIC分別為0.21和0.65；除此以外，球擬酵母菌屬對本品24小時及48小時敏感性很高（MIC分別為0.09和0.33）；非白色念珠菌也相當(dāng)敏感（MIC分別為0.17和0.42）。

【藥動學(xué)】

受試動物口服舍他康唑后,經(jīng)胃腸道粘膜吸收,且很快被代謝。人體的藥代情況與動物一致。 皮膚吸收試驗(yàn)表明,本品具有較高的穿透性,但吸收量小,人體血中的藥物濃度難以測出。

【毒性】

1.慢性毒性 大鼠口服本品50、150、300mg/kg劑量，雪貂口服本品50、150、250mg/kg劑量，6個月后均無死亡，50mg/kg組未見任何癥狀，安全性較高。

2.性毒性試驗(yàn) 小鼠及大鼠口服給藥、皮下注射給藥和腹腔給藥均未測出LD50。長期口服硝酸舍他康唑其無毒性劑量為50mg/kg，該劑量明顯比其他咪唑類抗真菌藥物無毒性劑量高，如酮康唑、聯(lián)苯芐唑、咪康唑和益康唑的無毒性劑量為1～10mg/kg。

3.亞急性毒性 大鼠口服本品50、150、300mg/kg劑量，雪貂口服50、75、112.5、168、250mg/kg劑量，大鼠及雪貂應(yīng)用2%乳膏1ml/kg涂于皮膚，使用28天后，結(jié)果顯示較低毒性。

4.生殖毒性 生殖毒性研究包括小鼠和兔的胚胎毒性試驗(yàn)、致畸胎試驗(yàn)和小鼠的圍產(chǎn)期毒性。兔及大鼠均口服50、100、150mg/kg，結(jié)果表明只有兔150mg/kg組能見到異常胚胎毒性的癥狀，其他組均正常。

【應(yīng)用】　

1.治療淺部皮膚癬菌感染和念珠菌感染； 2.脂溢性皮炎； 3.特應(yīng)性皮炎。

【主要參考資料】

[1]孫玉魯,張銳利,蘇芳.硝酸舍他康唑的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國真菌學(xué)雜志,2015,10(04):252-256.

[2]李彩文. 硝酸舍他康唑凝膠劑的制備及其質(zhì)量研究[D].天津理工大學(xué),2010.

[3]趙明.抗真菌藥 硝酸舍他康唑(Sertaconazole Nitrate)[J].國外醫(yī)藥.合成藥.生化藥.制劑分冊,1992(04):234-235.