67-56-1

100523-84-0

88770-19-8

1. 在0℃下，將溴（2 mL，39.06 mmol）在冰醋酸（64 mL）中的溶液緩慢滴加至攪拌的5-溴噻吩-3-羧酸（5 g，39.06 mmol）的冰醋酸（37 mL）溶液中。室溫攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，劇烈攪拌。過濾收集白色固體沉淀，水洗后從熱水中重結(jié)晶，得到純的5-溴噻吩-3-羧酸溴化物（Int-2），為白色固體（3.68 g，46%）。1H NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ 7.55（s，1H），8.17（s，1H）。 2. 將Int-2（3.4 g，16.42 mmol）溶于甲醇（40 mL），加入H2SO4（321 mg，3.28 mmol），回流攪拌12小時。減壓蒸餾去除揮發(fā)物，殘余物用DCM（75 mL）萃取。有機相依次用水（40 mL）、飽和NaHCO3水溶液（40 mL）、鹽水（40 mL）洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓濃縮，得到純的5-溴噻吩-3-羧酸甲酯（Int-3），為無色粘性油狀物（3.3 g，91%）。1H NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ 7.98（s，1H），7.44（s，1H），3.87（s，3H）。 3. 將Int-3（0.5 g，2.26 mmol）溶于二惡烷（25 mL），加入Int-4（0.51 g，2.26 mmol）、Pd(OAc)2（105 mg，0.45 mmol）、黃原酸（265 mg，0.497 mmol）和Cs2CO3（1.18 g，3.62 mmol）。真空脫氣后，N2保護下回流攪拌20小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，通過柱色譜純化，產(chǎn)物用EtOAc洗脫。進一步通過制備型HPLC純化混合物（140 mg），得到純的Int-5，為黃色固體（80 mg，10%）。質(zhì)譜（m/z）：366.0 [M++1]。1H NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ 9.50（d，J=7 Hz，1H），8.51（d，J=7 Hz，1H），8.56（d，J=5.2 Hz，1H），7.74（brs，1H），7.66（d，J=11.8 Hz，1H），7.35（d，J=7.4 Hz，1H），7.11（s，1H），7.02（d，J=5.6 Hz，1H），6.87（t，J=6.8 Hz，1H），3.86（s，3H），2.73（s，3H）。 4. 將Int-5（0.7 g，1.91 mmol）溶于THF:MeOH:H2O（2:1:2，50 mL），加入LiOH（0.24 g，5.74 mmol），50℃加熱攪拌16小時。減壓蒸餾去除揮發(fā)物，反應(yīng)混合物用2N HCl酸化至pH 5-6。過濾沉淀的固體，真空干燥，得到純的Int-6（0.51 g，76%）。質(zhì)譜（m/z）：352.0 [M++1]。1H NMR（200 MHz，DMSO-d6）：δ 12.45（brs，1H），10.87（s，1H），9.70（brs，1H），8.60（d，J=4.68 Hz，1H），7.67-7.59（m，2H），7.45（t，J=8.4 Hz，1H），7.13（d，J=5.2 Hz，1H），7.04（s，2H），2.65（s，3H）。

參考文獻：

[1] Patent: US2010/29638, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 110

[2] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 11, p. 1460 - 1462

[3] Journal of Materials Chemistry C, 2018, vol. 6, # 14, p. 3731 - 3742

[4] Patent: WO2005/9941, 2005, A1. Location in patent: Page 43-44

[5] Patent: WO2011/33255, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 72