N-亞硝基依美斯汀EP雜質(zhì)E

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：E049017

• 英文名：N-Nitroso Emedastine EP Impurity E

• 英文別名：1-(2 - 乙氧基乙基)-2-(4 - 亞硝基 - 1,4 - 二氮雜? - 1 - 基)-1H - 苯并 [d] 咪唑

• CAS 號(hào)：無

• 分子式：C??H??N?O?

• 分子量：317.39

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為依美斯?。‥medastine）的亞硝基雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：

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• 結(jié)構(gòu)明確且官能團(tuán)特征顯著：含苯并咪唑環(huán)、1-(2 - 乙氧基乙基) 側(cè)鏈、1,4 - 二氮雜?環(huán)及 4 - 亞硝基（-N-NO），與依美斯汀的差異在于為含亞硝基二氮雜?的衍生物（依美斯汀為抗組胺藥）。亞硝基的強(qiáng)極性與乙氧基乙基的疏水性形成顯著理化差異，可通過反相 HPLC、離子對(duì)色譜等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：苯并咪唑環(huán)與二氮雜?環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)及亞硝基、醚鍵的化學(xué)穩(wěn)定性使其在中性條件下穩(wěn)定性較高，且作為依美斯汀合成或儲(chǔ)存中胺基（二氮雜?環(huán)上的胺）亞硝化產(chǎn)生的衍生物，能直接反映原料中二氮雜?胺的純度及儲(chǔ)存環(huán)境（如亞硝酸暴露）的影響，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：苯并咪唑與二氮雜?的共軛體系在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收（260-290nm），結(jié)合亞硝基的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 318 [M+H]?），可通過 LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配抗組胺藥物的亞硝基雜環(huán)雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在依美斯汀原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 N-Nitroso Emedastine EP Impurity E，確保符合 EP（歐洲藥典）對(duì)亞硝基雜質(zhì)的控制標(biāo)準(zhǔn)，保障藥品純度；

• 儲(chǔ)存條件優(yōu)化：通過監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量變化，評(píng)估依美斯汀在不同儲(chǔ)存條件（如溫度、pH、光照）下的穩(wěn)定性，避免亞硝化反應(yīng)加劇，延長(zhǎng)藥品有效期；

• 合成工藝評(píng)估：用于評(píng)估依美斯汀合成中含二氮雜?環(huán)中間體的純度，減少胺基雜質(zhì)與亞硝酸的接觸機(jī)會(huì)，從源頭降低亞硝基雜質(zhì)的生成風(fēng)險(xiǎn)。

• 背景描述

• 依美斯汀的結(jié)構(gòu)含 1,4 - 二氮雜?環(huán)上的胺基，在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過程中若接觸亞硝酸（如環(huán)境中的硝酸鹽轉(zhuǎn)化產(chǎn)物），可能發(fā)生胺基亞硝化反應(yīng)，生成含 4 - 亞硝基的衍生物，即 N-Nitroso Emedastine EP Impurity E。亞硝基雜質(zhì)因潛在遺傳毒性，被 EP 列為需嚴(yán)格控制的特定雜質(zhì)，其殘留可能影響依美斯汀的用藥安全性，因此對(duì)其檢測(cè)和控制是質(zhì)量保障的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：

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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（甲醇 - 0.05% 氨水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與依美斯汀及其他亞硝基類似物的基線分離，檢測(cè)限低至 0.01 ppb；

• 亞硝化機(jī)制解析：通過模擬不同亞硝酸濃度、反應(yīng)溫度及 pH，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明二氮雜?環(huán)上胺基向亞硝基轉(zhuǎn)化的反應(yīng)路徑；

• 控制策略研究：探索添加亞硝化抑制劑（如叔胺類化合物）抑制雜質(zhì)生成，將其含量控制在 EP 規(guī)定的限度（通常 < 0.001%）以下；

• 毒性評(píng)估：通過體外遺傳毒性試驗(yàn)（如 Ames 試驗(yàn)）驗(yàn)證該雜質(zhì)的潛在致突變性，為限度標(biāo)準(zhǔn)制定提供毒理學(xué)依據(jù)。

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