時間：2025-07-24 作者：X-MOL【轉(zhuǎn)載】
注：文末有研究團(tuán)隊簡介及本文作者科研思路分析
靶向蛋白質(zhì)降解旨在消除失調(diào)的蛋白質(zhì)，已成為征服具有挑戰(zhàn)性的治療靶點的一種有前途的策略。蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）是一種異雙功能分子，它利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)選擇性降解靶蛋白。由于其能夠在不引起耐藥性的情況下降解“不可成藥”的蛋白質(zhì)，PROTAC 在創(chuàng)新藥物開發(fā)中顯示出巨大的潛力，尤其是在癌癥治療方面。然而，常規(guī)結(jié)構(gòu)的 PROTAC 存在一些局限性，例如生物利用度和藥代動力學(xué)有限、腫瘤靶向能力有限、非特異性毒性和鉤效應(yīng)。因此，對常規(guī) PROTAC 進(jìn)行結(jié)構(gòu)創(chuàng)新以使其滿足治療需求對于釋放 PROTAC 作為治療工具的全部潛力至關(guān)重要。近日，新加坡國立大學(xué)陳小元、鄒建華/天津大學(xué)王生/清華大學(xué)喻國燦合作總結(jié)了非常規(guī)結(jié)構(gòu)PROTACs的設(shè)計，用于應(yīng)對上述挑戰(zhàn)和提高癌癥治療療效。
蛋白質(zhì)作為細(xì)胞基本功能的主要執(zhí)行者，在維持機(jī)體正常功能方面起著關(guān)鍵作用。包括癌癥在內(nèi)的各種疾病都與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常相關(guān)。因此，對失調(diào)蛋白進(jìn)行干預(yù)是一種具有創(chuàng)新性和突破性的治療方法。蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）由于具有治療效果更完整和持續(xù)、可針對“不可用藥”蛋白的靶向降解、降低耐藥等優(yōu)勢，在癌癥治療中得到了廣泛的研究。但常規(guī)結(jié)構(gòu)PROTAC面臨生物利用度和藥代動力學(xué)有限、腫瘤靶向能力有限、非特異性毒性和鉤效應(yīng)等局限性。
為了應(yīng)對上述挑戰(zhàn)，充分發(fā)揮PROTAC治療潛力，研究者們提出了許多策略來開發(fā)“非常規(guī)PROTAC”。根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)，本文總結(jié)了癌癥治療中的四種非常規(guī)PROTACs，包括非常規(guī)靶蛋白結(jié)合配體的PROTACs、非常規(guī)連接體的PROTACs、pro-PROTACs和自組裝的PROTACs。本文還討論了非常規(guī)PROTACs在臨床治療中的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向，旨在鼓勵進(jìn)一步探索優(yōu)化PROTACs的功能模塊，為更高效、更有選擇性的靶向蛋白質(zhì)降解策略提供方向，拓展其在未來臨床腫瘤治療中的應(yīng)用。
圖1. 非常規(guī)PROTAC設(shè)計。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
本文要點
1）具有非常規(guī)結(jié)合配體的 PROTACs：利用多肽或核酸替代傳統(tǒng)小分子配體開發(fā)的PROTACs受到了廣泛關(guān)注，特別是在增強(qiáng)靶點特異性和擴(kuò)大可藥物化蛋白的范圍方面。
2）具有非常規(guī)連接體的 PROTACs：基于支鏈連接體和納米結(jié)構(gòu)連接體，有助于實現(xiàn)更好的靶點結(jié)合，增強(qiáng)降解效率，改善治療結(jié)果，并擴(kuò)大PROTACs在不同治療領(lǐng)域的適用性。
3）pro-PROTACs： Pro-PROTAC是PROTAC分子的一種創(chuàng)新形式，其配體的靶向功能通過籠狀基團(tuán)失活，代表了前體藥物技術(shù)與基于PROTAC的策略的先進(jìn)整合，具有選擇性和特異性提高、穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)增強(qiáng)、副作用減少的優(yōu)點，提高了靶向蛋白降解的安全性和有效性。
4）自組裝的 PROTACs：將無蛋白降解功能的前體自組裝形成具有功能的PROTAC分子或納米PROTAC結(jié)構(gòu)，可以提高穩(wěn)定性和改善藥代動力學(xué)，減少對合成方法的需求和潛在降解毒性。
總結(jié)與展望
非常規(guī)PROTACs通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)設(shè)計，有助于克服常規(guī)PROTACs開發(fā)耗時、生物利用度低、藥代動力學(xué)不理想、鉤效應(yīng)等局限性，提高了PROTACs在腫瘤治療中的選擇性和療效。因此，對非常規(guī)的PROTACs的探索在藥物發(fā)現(xiàn)和治療發(fā)展領(lǐng)域具有巨大的前景。后續(xù)可以在高效非常規(guī)配體和非常規(guī)連接體的擴(kuò)展、共價預(yù)偶聯(lián)策略、不依賴內(nèi)源性E3連接酶的PROTACs開發(fā)、輔助給藥和輔助治療系統(tǒng)的發(fā)展以及體內(nèi)應(yīng)用和臨床試驗方面，進(jìn)行更加深入的研究，以充分實現(xiàn)PROTAC在臨床中的潛力。隨著分子設(shè)計變得更加精準(zhǔn)，PROTACs有望改變許多目前難治性疾病的治療格局。
這一綜述近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是天津大學(xué)博士后張旭，通訊作者是天津大學(xué)王生教授、新加坡國立大學(xué)陳小元院士、清華大學(xué)喻國燦教授、新加坡國立大學(xué)鄒建華博士。
Unconventional PROTACs for Targeted Protein Degradation in Cancer Therapy
Xu Zhang, Zhangzhi Song, Xinyu Zhang, Jianhua Zou, Guocan Yu, Xiaoyuan Chen, and Sheng Wang
Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: /10.1002/anie.202507702
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