簡述

(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲?；?氧基]丁二酸和(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物指的是(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲?；?氧基]丁二酸與(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺以1:2比例形成鹽得到的物質(zhì)，分子式為C₂₀H₁₈O₈·2C₁₄H₂₂N₂，分子量為823.028，一般性狀為白色至灰白色固體。

制備工藝

(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲?；?氧基]丁二酸和(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物制備關(guān)鍵在于(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和 (3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺兩種化合物的合成。

合成單體一——(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲?；?氧基]丁二酸

以1-芐基-4-甲基-3-哌啶醇為起始原料，經(jīng)鹵代，甲胺化，手性拆分等反應(yīng)制備成(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺雙鹽酸鹽產(chǎn)品，同時(shí)將拆分母液進(jìn)行堿化處理，精制純化后回收得到符合反應(yīng)要求的(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲?；?氧基]丁二酸產(chǎn)品。該發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：合成路線簡短，各中間體純度易于控制，利于控制雜質(zhì)含量。各步反應(yīng)工藝操作簡便，同時(shí)對(duì)于使用量大的手性拆分劑可進(jìn)行回收套用，降低生產(chǎn)成本的同時(shí)減少了固體廢棄物的產(chǎn)生量，適合于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)[1]。

合成單體二——(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺

以a-乙酰-γ-丁內(nèi)酯為起始原料與碘甲烷反應(yīng)合成化合物II；化合物II與氫溴酸反應(yīng)水解溴代化合物III；化合物III再與溴素反應(yīng)得到二溴代產(chǎn)物IV；化合物IV與芐胺關(guān)環(huán)得到化合物V；化合物V在轉(zhuǎn)氨酶作用下，甲胺作為氨源，得到ee值99.5%以上的化合物(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺鹽酸鹽。上述化合物II合成工藝的最佳工藝條件為碳酸鈉為催化劑，碘甲烷為甲基化試劑?；衔颕II的最佳工藝條件氫溴酸既做反應(yīng)試劑同時(shí)也作為溶劑?；衔颕V最佳工藝條件酸性條件下溴素溴代得到二溴產(chǎn)物?；衔颲的最佳工藝條件是與芐胺直接反應(yīng)得到產(chǎn)物?；衔颕的最佳工藝條件是常溫下酶轉(zhuǎn)化得到手性產(chǎn)品[2]。所得化合物經(jīng)過合適的堿處理即可得到游離胺化合物。

以上述工藝得到兩種物質(zhì)為原料按照以1:2比例成鹽便能夠得到(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和 (3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物，常用于調(diào)節(jié)藥物釋放或穩(wěn)定性。

參考文獻(xiàn)

[1]李澤標(biāo),丁海明,張磊,等.手性哌啶胺化合物的制備方法及手性拆分劑的回收套用方法:CN201810633471.4[P].

[2]陳德響,左慧,倪亞平,等.(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺鹽酸鹽的制備[J].山東化工, 2024, 53(12):26-28.DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2024.12.008.