簡(jiǎn)介

(2S)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯為白色或類白色結(jié)晶性粉末，分子式 C??H??N?O?。其結(jié)構(gòu)以六元哌啶環(huán)為核心，C-3位含氰基、C-2位含甲基、C-4位為酮基，N-1位以Boc-（叔丁氧羰基）保護(hù)，呈穩(wěn)定的(S)-手性構(gòu)型。該化合物易吸濕，應(yīng)置于陰涼、干燥、避光環(huán)境，推薦2–8 °C 密封保存，并充氮或干燥劑防潮，避免長(zhǎng)期暴露于空氣或高溫，以防分解或消旋。

(2S)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的性狀

制備方法

方法一：在含有(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物中加入THF (50.0 mL)，然后在30℃或更低的內(nèi)溫下加入叔丁二氧化鉀（10.2 g, 91.2 mmol）。然后在室溫下攪拌1h。內(nèi)溫15℃，加入2N鹽酸（82.9 mL, 99.5 mmol），乙酸乙酯提取。有機(jī)層用15%氯化鈉水溶液（50.0 mL）洗滌兩次后濃縮，得到標(biāo)題化合物(2S)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯11g （15.8 g，收率80%）[1]。

方法二：在THF（500 mL）中加入34.1 g混合物，在25℃下加入t-BuOK (13.5 g, 120.2 mmol)，攪拌2小時(shí)。加入2n HCl （90ml）攪拌30min，用水（500ml）稀釋反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯（500ml × 3）提取。結(jié)合的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并濃縮。經(jīng)硅膠柱純化（PE/EA = 20/1）得到中間體2 （9.2 g，產(chǎn)率32%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.17 -4.97 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.53 -2.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.35 -1.31 (m, 3H) ppm；MS: m/z = 329 （m + 1）[2]。

方法三：在-78°C的LDA （5.63 mL, 5.63 mmol， 1 M in THE and己烷）溶液中加入(S)- 2-甲基-4-氧哌啶- 1 -羧酸叔丁基（1 g, 4.69 mmol, in 5ml of THE）。25分鐘后，將含有上述烯醇酯的溶液在- 7800下加入4-甲基苯磺酰氰化物（1.699 g, 9.38 mmol, 4 ml the）溶液中，在- 7800下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用濃氫氧化銨（2.5 ml）淬火，加熱至室溫。所得混合物小心地用3中和。N - HCI水溶液至pH 6-7。然后用乙酸乙酯提取混合物，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗渣油經(jīng)硅膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷，0 ~ 50%）得到產(chǎn)物(2S)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯380 mg（產(chǎn)率34.0%）[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] Current Patent Assignee: CHUGAI PHARMACEUTICAL - US2019/225604, 2019, A1. Location in patent: Paragraph 0427; 0433-0435.

[2] Current Patent Assignee: ECCOGENE US- WO2022/17338, 2022, A1. Location in patent: Paragraph 00406.

[3] Current Patent Assignee: NOVARTIS - WO2019/97479, 2019, A1. Location in patent: Paragraph 00247.