背景技術(shù)

阿昔洛韋(9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤)(ACV)是高效低毒的廣譜抗病毒藥,首先收載于美國藥典22版第一補(bǔ)充版。國內(nèi)合成ACV的主要方法是以鳥苷經(jīng)?；?，烷化，氨解制得。其中,以鳥嘌呤為原料，經(jīng)?；?，縮合，最后氨解得，這條路線原料易得，工藝條件不苛刻，收率較高。阿昔洛韋EP雜質(zhì)A化學(xué)名為9-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)鳥嘌呤，是合成阿昔洛韋的關(guān)鍵中間體，由于嘌呤環(huán)N-7和N-9位氫的共振,在N-9位上引入-CH2CH2OCH2OAc生成阿昔洛韋EP雜質(zhì)A(II)時(shí)不可避免地會同時(shí)產(chǎn)生N-7位異構(gòu)體(III)，它們與ACV的性質(zhì)極相似，在工業(yè)生產(chǎn)中構(gòu)成成品的雜質(zhì)，而難以達(dá)到理想的分離，國外均用液相柱層析法分離。

合成方法^[1]

一、N(2)-乙酰鳥嘌吟(I)的合成

10g95%的鳥嘌呤(0.063mol) ，100mL二甲基甲酰胺(DMF)，30mL(0.318mol)醋酐，回流反應(yīng)(156℃)6h，TLC跟蹤反應(yīng)，此時(shí)為一個(gè)斑點(diǎn)。靜置冷卻過夜，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，濾液旋轉(zhuǎn)真空濃縮，冷卻過濾，洗滌。合并濾餅，用醋酸活性碳脫色精制，真空濃縮過濾，濾餅用水反復(fù)洗滌至無醋酸氣味，80℃真空干燥，得12g(I)，顯微鏡下觀察為針狀固體，收率為98%。

二、阿昔洛韋EP雜質(zhì)A(II)及其異構(gòu)體(III)的制備

N(2)-乙酰鳥嘌呤(II)8g(0.041mol)，70mL DMSO，AcOCH2CH2OCH2OAc(18.24g,0.104mol)，80mg對-甲苯磺酸，反應(yīng)(100℃)18h，冷卻，過濾，濾液真空濃縮，呈油狀物，加熱乙酸乙酯提取,趁熱過濾，如此反復(fù)提取過濾，合并濾液，TLC跟蹤檢測，為(l)、(ll)和(III)以及停留在原點(diǎn)處的物質(zhì)，濾液冷卻過夜，過濾得黃色濾餅，濾液濃縮，過濾，合并濾餅，此物質(zhì)經(jīng)后述柱層析分離得產(chǎn)物阿昔洛韋EP雜質(zhì)A(II)和(III)。其中阿昔洛韋EP雜質(zhì)A(II)7.7g，收率為60%，(III)2.6g，收率20%。

分離純化

阿昔洛韋EP雜質(zhì)A(ll)及其異構(gòu)體(III)的分離：低壓液相柱層析法分離將硅膠(100g/g待分離物)濕法裝入耐壓的玻璃層析柱中，用氨氣使硅膠填充緊密，用CH3OH : CHCl3=2:1的混合溶劑(35mL/g待分離物)溶解縮合產(chǎn)物后，上柱，使之固定于上，加入大量洗脫液(250mL/g待分離物)，通入氮?dú)饧訅?，用自?dòng)部分收集器收集，流速控制為0.5mL/min，需時(shí)約35h，每份收集的液體用TLC檢測，合并含相同物質(zhì)的液體，濃縮，結(jié)晶得阿昔洛韋EP雜質(zhì)A(II)。

參考文獻(xiàn)

[1]羅曉燕,殷斌烈.阿昔洛韋的合成及其主要中間體的分離[J].武漢化工學(xué)院學(xué)報(bào),1998,(04):7-10.DOI:10.19843/j.cnki.cn42-1779/tq.1998.04.003.