概述
嘧啶類化合物是一類十分重要的物質(zhì),具有很高的生物活性,可應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥等相關(guān)領(lǐng)域,有很好的發(fā)展趨勢和應(yīng)用前景。2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶是一種新型的嘧啶類化合物中間體,分子式為C5H4Cl2N2O,分子量為179.00[1]。常溫常壓下,2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶穩(wěn)定性較高,性狀為白色到近乎白色晶體粉末,微溶于水。
合成方法
2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶可以甲氧基乙酸甲醋,甲酸甲酯,尿素,三氯氧磷等為原料,經(jīng)環(huán)合,氯化合成。該合成方法在條件優(yōu)化后總收率可達到46%,產(chǎn)品純度在99.5%以上[2]。
除上述方法,農(nóng)藥中間體化工工藝技術(shù)領(lǐng)域還報道了另一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法。其工藝過程概括為:向反應(yīng)體系中加入2,4-二羥基-5-甲氧基嘧啶,溶劑,催化劑并開動攪拌,在光氣,雙光氣或三光氣作為氯化劑的情況下升溫回流反應(yīng)。反應(yīng)完成后經(jīng)簡單的淬滅后處理工藝,即可得到高收率,高純度的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶。該合成工藝反應(yīng)條件溫和,經(jīng)濟有效,與已有目標產(chǎn)物合成工藝相比更加綠色化,易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)[3]。
應(yīng)用
2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶可作為中間體用于稻田用除草劑五氟磺草胺的合成,具體地,2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶發(fā)生肼化反應(yīng)生成2-氯-4-肼基-5-甲氧基嘧啶,而后經(jīng)環(huán)化反應(yīng)甲氧基化即可得到得到五氟磺草胺中間體2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5c]嘧啶。相關(guān)合成工藝簡單,成本低,合成過程綠色環(huán)保,產(chǎn)率最高能達到62%,經(jīng)濟前景好[4]。
此外,2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶還可用于合成五氟磺草胺原藥相關(guān)雜質(zhì)bisCHYMP,便于五氟磺草胺的生產(chǎn)檢測,具體步驟如下:S1,將2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶溶解于甲醇中,加入三乙胺,加入水合肼,回流反應(yīng),TLC監(jiān)測反應(yīng)完成冷卻至室溫,純化得到2-氯-5-甲氧基-4-肼基嘧啶;S2,將2-氯-5-甲氧基-4-肼基嘧啶溶解在甲醇中,加入三乙胺,緩慢滴加2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的甲醇溶液,回流反應(yīng),LCMS檢測反應(yīng)結(jié)束,降溫冷卻,得到混合液;S3,將混合液經(jīng)過萃取,洗滌和濃縮,制備型高效液相進行分離純化,得到2-氯-4-[2-(2-氯-5-甲氧基-4-嘧啶堿基)肼基]-5-甲氧基嘧啶。上述合成路線具有經(jīng)濟可行,產(chǎn)率較高的優(yōu)點[5]。
除上述農(nóng)業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域,在醫(yī)藥合成領(lǐng)域2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶還可用于合成其他嘧啶類衍生物。例如,以2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶,環(huán)丙胺為起始原料,經(jīng)脫氯,鈀催化交叉偶聯(lián)二步反應(yīng)可以合成新型藥物活性化合物5-甲氧基-2-環(huán)丙胺基嘧啶,總收率約為63%[6]。又比如,以2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶為起始原料,經(jīng)選擇性脫氯,Suzuki偶聯(lián)及脫甲基三步反應(yīng)可用于合成有機醫(yī)藥中間體2-對氟苯基-5-羥基嘧啶的 工藝,總收率達60%[7]。
有關(guān)研究
研究人員采用了一套用激光監(jiān)視技術(shù)測定常壓固液平衡的實驗裝置,研究了2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的固液平衡,分別測定了2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在乙酸乙酯(295.60 K-316.39 K),甲醇(302.37K-316.95 K),乙醇(299.44 K-316.61 K),丙酮(297.35 K-311.37 K),四氯化碳(298.60 K-312.15 K)和正庚烷(298.10 K-320.08 K)6個體系常壓下的溶解度,并用兩參數(shù)方程,三參數(shù)方程和λh方程對溶解度數(shù)據(jù)進行回歸。結(jié)果表明,三參數(shù)方程擬合效果最好,2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在溶劑中的溶解度隨著溫度的升高而增大。溶解度在溶劑中大小順序為:丙酮>乙酸乙酯>四氯化碳>甲醇>乙醇>正庚烷,前五種都適宜作為2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶分離,提純的良好試劑[8]。
參考文獻
[1]劉永杰.2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成及熱力學(xué)性質(zhì)研究[D].鄭州大學(xué),2010.
[2]劉永杰,姚新鼎,楊麗萍,等.2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成研究[J].現(xiàn)代化工, 2009(S1):2.DOI:10.3321/j.issn:0253-4320.2009.z1.068.
[3]張龍,李超,孔建,等.一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法:CN201610122092.X[P].
[4]牛巍,張曉臣,李萍,等.一種五氟磺草胺中間體的合成方法:CN201910660002.6[P].
[5]徐錦忠,王劍,劉朝,等.五氟磺草胺原藥相關(guān)雜質(zhì)bis-CHYMP的制備方法:CN201811553094.X[P].
[6]周小鋒,童國通,蔡國強,等.5-甲氧基-2-環(huán)丙胺基嘧啶的合成研究[J].計算機與應(yīng)用化學(xué), 2015, 32(5):3.DOI:10.11719/com.app.chem20150511.
[7]周小鋒,蔡國強.2-對氟苯基-5-羥基嘧啶的合成及表征[J].山西大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版, 2014, 37(4):5.DOI:10.13451/j.cnki.shanxi.univ(nat.sci.).2014.04.023.
[8]劉永杰.2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成及熱力學(xué)性質(zhì)研究[D].鄭州大學(xué),2010.