研究背景

富馬酸沃諾拉贊(vonoprazan fumarate，TAK-438,1)，化學(xué)名稱為5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽，是由日本武田制藥研發(fā)的新一類胃酸分泌抑制劑，于2014年12月在日本成功上市。富馬酸沃諾拉贊是一種鉀離子競爭性酸阻滯劑，通過抑制K+與H+-K-ATP酶(質(zhì)子泵)的結(jié)合，提前終止胃酸的分泌，且抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)勁、持久，臨床上對糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌感染等具有很好的療效[1-2]。富馬酸沃諾拉贊雜質(zhì)在該藥物的合成研究中，可作為雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品用于HPLC、LC-MS等分析方法中作為定性定量參照確保主藥純度符合藥典要求。此外，作為特定雜質(zhì)，通過監(jiān)控其產(chǎn)生可揭示合成路線缺陷（如副反應(yīng)或條件失控），指導(dǎo)工藝改進(jìn)。

分析檢測

為了使富馬酸沃諾拉贊的藥物合成工藝更加完善，研究人員通過實(shí)驗(yàn)建立了包括富馬酸沃諾拉贊雜質(zhì)在內(nèi)的原料藥有關(guān)物質(zhì)的HPLC測定方法。

具體地，采用Symmetry C(18)色譜柱(4.6 mm×250 mm，5μm)，對降解雜質(zhì)和工藝雜質(zhì)進(jìn)行定量分析，以0.02 mol·L(-1)磷酸氫二鉀(加入磷酸調(diào)pH至5.0)-乙腈為流動相，梯度洗脫,流速1.0 mL·min(-1)，檢測波長為235 nm，柱溫30℃。用UPLC-MS鑒定其中1個未知雜質(zhì)；采用ACQUITY UPLC BEH C(18)色譜柱(50 mm×2.1 mm，1.7μm)，以乙腈為流動相A，0.1%乙酸+2 mmol·L(-1)醋酸銨溶液為流動相B，梯度洗脫，ESI離子源，正離子掃描方式，檢測離子m/z為361.9。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：主峰與各雜質(zhì)峰間能達(dá)到基線分離，沃諾拉贊及各雜質(zhì)質(zhì)量濃度在0.2~2.0μg·m L(-1)范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.999)，最低檢測限為0.1μg·m L(-1)。且3批樣品有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果顯示，已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)含量均低于0.1%；其中1個未知雜質(zhì)為1-[5-(2-氟苯基)-1-(N-氧化物吡啶-3-基-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。故可得出結(jié)論，該法可作為富馬酸沃諾拉贊質(zhì)量控制的方法，用于分析檢測富馬酸沃諾拉贊雜質(zhì)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]楊欣怡.富馬酸沃諾拉贊片的制備工藝與質(zhì)量控制的初步研究[D].安徽中醫(yī)藥大學(xué).DOI:CNKI:CDMD:2.1016.118635.

[2]王春燕,程磊,王新平,等.富馬酸沃諾拉贊合成路線圖解[J].中國藥物化學(xué)雜志, 2019, 29(3):4.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2019-03-014.

[3]余倩盈,姚凱,劉育,等.HPLC法測定富馬酸沃諾拉贊原料藥中的有關(guān)物質(zhì)[J].藥物分析雜志, 2018, 38(4):6.DOI:CNKI:SUN:YWFX.0.2018-04-024.